八、治疗策略
不动杆菌曾经被认为是一种相对低毒力的条件致病菌，但越来越多的证据表明，即便在考虑了患者疾病严重程度及抗菌药物的经验性使用等混杂因素以后，不动杆菌感染仍然与患者死亡率的增加有关，同时不恰当的治疗方式会造成死亡率的额外增加，因此，及时有效的治疗尤为重要。然而在选择治疗策略的过程中，临床医生往往面临几个难题，首先如何区分患者是不动杆菌定植还是感染？其次在面对MDR、XDR、PDR不动杆菌感染时如何选择抗生素？选择单药治疗或者联合用药？下面以最常见的鲍曼不动杆菌为例阐述以上问题。
1.鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则 应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。主要原则有：①根据药敏试验结果选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对多数抗菌药物耐药率达50%或以上，经验选用抗菌药物困难，故应尽量根据药敏结果选用敏感药物；②联合用药，特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药；③通常需用较大剂量；④疗程常需较长；⑤根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案；⑥肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况做适当调整；⑦混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌；⑧常需结合临床给予支持治疗和良好的护理。
2.治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物
（1）舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺类抗生素的复合制剂：因β-内酰胺酶抑制药舒巴坦对不动杆菌属细菌具抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/d，对MDRAB、XDRAB、PDRAB感染国外推荐可增加至6.0g/d，甚至8.0g/d，分3～4次给药。肾功能减退患者，需调整给药剂量。①头孢哌酮/舒巴坦：常用剂量3.0g（头孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g）每8小时或6小时一次，静脉滴注。对于严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡星等药物联合用药。②氨苄西林/舒巴坦：给药剂量为3.0g，每6小时一次，静脉滴注。严重感染患者与其他抗菌药物联合。③舒巴坦：可与其他类别药物联合用于治疗XDRAB、PDRAB引起的感染。
（2）碳青霉烯类抗生素：临床应用的品种有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南，可用于敏感菌所致的各类感染，或与其他药物联合治疗XDRAB或PDRAB感染。亚胺培南和美罗培南的剂量常需1.0g，每8小时一次或1.0g，每6小时一次，静脉滴注。中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增至2.0g，每8小时一次。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16mg/L），通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至2～3小时，可使血药浓度高于MIC的时间（T＞MIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。
（3）黏菌素（colistin）类抗生素：分为多黏菌素B及多黏菌素E，临床应用的多为多黏菌素E。可用于XDRAB、PDRAB感染的治疗。国际上推荐的多黏菌素E的剂量为每天2.5～5mg/kg或每天200万～400万U（100万U相当于多黏菌素E甲磺酸盐80mg），分2～4次静脉滴注。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测。另外，多黏菌素E存在明显的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物。国内该类药物的临床应用经验少。
（4）替加环素（tigecycline）：为甘氨酰环素类抗菌药物的第一个品种，甘氨酰环素类为四环素类抗菌药物米诺环素的衍生物。对MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性，早期研究发现其对全球分离的碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的MIC90为2mg/L。近期各地报道的敏感性差异大，耐药菌株呈增加趋势，常需根据药敏结果选用。由于其组织分布广泛，血药浓度、脑脊液浓度低，常需与其他抗菌药物联合应用。美国FDA批准该药的适应证为复杂性腹腔及皮肤软组织感染、社区获得性肺炎。常用给药方案为首剂100mg，之后50mg，每12小时一次，静脉滴注；肺部感染的治疗，剂量需加倍。主要不良反应为胃肠道反应。
（5）四环素类抗菌药物：美国FDA批准米诺环素针剂用于敏感鲍曼不动杆菌感染的治疗，给药方案为米诺环素100mg，每12小时一次，静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素针剂，可使用口服片剂或多西环素针剂（100mg，每12小时一次）与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌感染。
（6）氨基糖苷类抗生素：这类药物多与其他抗菌药物联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染。国外推荐剂量阿米卡星或异帕米星每天15～20mg/kg，国内常用0.6g，每天一次，静脉滴注给药，对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.8g，每天一次，给药。用药期间应监测肾功能及尿常规，有条件的最好监测血药浓度。
（7）其他：对不动杆菌具抗菌活性的其他抗菌药物尚有喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星，第三及第四代头孢菌素如头孢他啶、头孢吡肟，其他β-内酰胺酶抑制药的复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦，但耐药率高，达64.1%～68.3%，故应根据药敏结果选用。
在早期的体外研究中，大多数不动杆菌临床分离株对常用的抗菌药物，如氨苄西林、庆大霉素、氯霉素等敏感，然而近年来，随着广谱抗生素的使用，不动杆菌检出率、耐药率不断上升。优化抗生素使用，减少耐药性的发生显得尤为重要。对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染，可根据药敏结果选择相应敏感的抗生素，而对于MDR、XDR、甚至PDR不动杆菌感染则往往推荐联合用药，以达到协同效应，使抗菌效应最大化从而减少耐药性的产生。
对于MDR鲍曼不动杆菌感染，可根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素，可联合氨基糖苷类或喹诺酮类等抗菌药物。对于XDR鲍曼不动杆菌感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案。两药联合用药方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合、以替加环素为基础的联合及以多黏菌素为基础的联合，三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实MIC值较低的其他药物进行联合。PDR鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外，常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。
上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素/多西环素/替加环素/多黏菌素E，临床有治疗成功病例，但需要大规模临床研究进一步证实。因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天4g，国外推荐对MDR鲍曼不动杆菌可加量至每天6g甚至更高剂量。头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林/舒巴坦。对于MDR或PDR不动杆菌感染，多黏菌素联合β-内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究的证据。对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染也可结合抗菌药物PK/PD参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。