组合型血液净化新技术
（一）连续性血浆滤过吸附
1.连续性血浆滤过吸附的概念和原理 连续性血浆滤过吸附（continuous plasma filtration adsorption，CPFA）1998年由Tetta等提出，是指全血先由血浆分离器分离出血浆，将被吸附剂吸附后的血浆与血细胞混合，再经过第二个滤器的作用，清除多余的水分和小分子毒素。CPFA方法中吸附柱内的树脂是人工合成的苯乙烯-二乙烯苯树脂，其用途广泛，具有很高的同质性、良好的压力流动性和极好的机械、化学稳定性，能够良好的适合于体外应用。CPFA主要清除炎症介质和细胞因子等中、大分子物质。CPFA的操作流程分为两部分（图3-8）：一部分是血浆分离和血浆吸附；另一部分是血液滤过或血液透析。Tetta认为，经过血浆滤过器分离的血浆中仍含有大量的TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子，而CPFA时选用的树脂等吸附剂对这些因子吸附能力很强，故CPFA对溶质的筛选系数就等于血浆滤过器的筛选系数，对炎症因子的清除非常高效，远高于CVVH。
图3-8 CPFA的操作流程
2.CPFA的特点
（1）溶质筛选系数高：经血浆滤过器分离的血浆中含有大量TNF-α、IL-1β和IL-8等细胞因子，而CPFA时选用的活性炭、树脂等吸附剂对这些因子吸附能力很强，故CPFA对溶质的筛选系数就等于血浆滤过器的筛选系数。树脂不仅直接吸附细胞因子，还能吸附细胞因子的载体（如α-巨球蛋白），因此，对细胞因子的清除率更高。树脂接触血浆后，早期有少许血浆蛋白也被吸附，5分钟后就完全停止，并不影响血浆蛋白、凝血因子和纤维蛋白原浓度，但细胞因子的吸附是持续的。
（2）生物相容性好：CPFA时血细胞不直接接触吸附剂，避免了生物不相容反应导致的中性粒细胞和补体活化及生物不相容反应。
（3）清除细胞因子和调整内环境平衡：Sepsis、SIRS和MODS患者通常合并肾衰竭、高分解代谢、电解质和酸碱平衡紊乱，CPFA既能有效清除细胞因子，又能纠正内环境失调。
3.CPFA的临床应用 意大利Ronco等对比了CPFA和CVVH对重症脓毒症患者（APACHEⅡ＞20）的影响，研究发现，CPFA对细胞因子的吸附率几乎为100%；经CPFA治疗10小时后，单核细胞对外源性LPS刺激的反应性恢复，CVVH组只有部分恢复，且恢复时相延迟。CPFA治疗5小时后，患者外周血管阻力增加，去甲肾上腺素用量减少并持续到治疗10小时后，CVVH组升压药用量无减少。该研究结果表明，与CVVH相比，CPFA更有助于改善重症脓毒症患者单核细胞反应性和血流动力学状态。
Formica等选择6例平均年龄为（53.6±18.2）岁均为MODS的患者，APACHEⅡ评分为（24.5±6.2）分。每例患者平均接受CPFA治疗7～12次。结果发现，治疗后的APACHEⅡ评分为（13.3±4.0）分。5例患者在18～57天分别从重症监护病房转出普通病房。C反应蛋白（CRP）从治疗初到结束明显下降了76%，白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）和可溶性细胞间黏附分子-1（Sicam-1）也分别下降了2.8%、36.6%和69.2%。
2008年毛慧娟等对7例MODS患者（APACHEⅡ＞20）采用前瞻性、随机、自身交叉对照研究。每例患者均在常规治疗基础上加用CPFA（A）和HVHF（B）治疗，A，B治疗顺序随机，间隔一夜洗脱期（12小时），即每例患者接受A+B或B+A方案。分别检测、计算细胞因子经过CPFA整个装置、CPFA吸附器（HP）和HVHF装置的下降率，在CPFA治疗的开始（0小时）及5小时后，整个CPFA装置前后、CPFA装置中吸附器（HP）前后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平均有明显下降。
（二）分子吸附再循环系统
1.分子吸附再循环系统的概念和原理 分子吸附再循环系统（molecular absorbent recirculation system，MARS）是1990年由德国Rostock大学的Jan Stange和Steffen Mitzner研制开发的一种新型人工肝支持系统，1992年首次应用于肝衰竭患者。我国于2001年开始应用MARS治疗肝衰竭患者，取得较好疗效。
MARS系统主要模拟肝细胞的解毒功能，分别由血液循环、白蛋白再生循环和透析循环三部分组成（图3-9）。
第一个循环即血液循环，利用血液泵把体内血液引出，血液流经MARS FLUX透析器，白蛋白结合毒素（albumin bound toxins，ABT）及水溶性毒素通过MARS透析膜转运至白蛋白循环透析液的循环回路中。MARS透析膜是由无数个聚砜组成的中空纤维合成，膜的总面积达到2.4m2，该聚砜膜具有结合亲脂基团的理化作用，另一侧为20%的白蛋白透析液。患者血浆中与白蛋白组分结合的毒性物质通过MARS膜转运至白蛋白透析液中，透析液中的白蛋白是以配位体结合转运蛋白的形式结合毒性物质。与此同时，血液中的水溶性毒性物质也随之一同进入透析液中。导致ABT与白蛋白分离的机制有两个：①在肝衰竭的情况下，血浆中的白蛋白表面结合的ABT本身就是超载的，部分ABT与白蛋白的结合本来就不牢固；②当透析膜结合了ABT之后，使得白蛋白-毒素复合物发生构象改变，降低了白蛋白对ABT的结合能力。
图3-9 MARS工作原理图
MARS第二个循环是白蛋白再生循环。活性炭能吸附相对分子质量4960以内的中小分子水溶性物质，如游离脂肪酸、γ-氨基丁酸、硫醇等，但对ABT吸附能力有限。树脂能吸附相对分子质量496～4960的中分子物质，对ABT的吸附能力优于活性炭，对脂溶性高的毒物也有较强的吸附能力。活性炭和树脂的联合吸附作用扩大了解毒范围，增强了解毒效果，并使得白蛋白透析液得以再生和循环。MARS人工肝通过中介蛋白转运大分子毒素，血浆不与活性炭和树脂直接接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失激素、生长因子等有益物质。
第三个循环是借用常规透析机进行透析循环。MARS人工肝透析器是特殊的低通量透析器，膜的总面积1.8m2。血液中的大部分水溶性物质如尿素、尿酸、肌酐、氨可被有效清除，同时，还可去除部分水分，维持白蛋白浓度，使透析液酸碱及电解质浓度恢复正常。
2.MARS的适应证
（1）急性、亚急性或慢性重型肝炎。
（2）高胆红素血症。
（3）肝移植术前的“待肝期”。
（4）肝手术后的无功能或低功能状态。
（5）肝衰竭的严重并发症，如肝肾综合征、脓毒血症、心力衰竭等。
（6）蛋白结合药物的急性中毒，如巴比妥类或苯二氮䓬类催眠镇静药及吩噻嗪类或三环类抗精神病药物等中毒。
3.MARS的临床应用 病毒性肝炎及各种原因所致肝衰竭死亡率较高，治疗晚期肝衰竭的唯一办法是肝移植。但大多数患者病情进展很快，常在等待供肝过程中死亡或因病情太重，无法达到承受肝移植状态。采用MARS人工肝能清除血液中的毒素和炎性介质，保护脏器功能，为肝移植赢得时间，并提高肝移植手术的成功率。Doria等应用MARS治疗7例暴发性肝衰竭的患者，经过治疗后，患者的血氨、乳酸水平降低；电解质、血糖、动脉血气、凝血功能等指标保持稳定；肝功能、全身血流动力学状态及Glasgow昏迷评分等指标显著改善。7例患者中，6例存活，其中4例成功过渡到肝移植，而2例在未进行肝移植的情况下完全康复。Choi等对5例接受了肝移植的慢性肝衰竭基础上的急性加重患者进行MARS治疗。其中3例在接受移植的前1天进行了8小时的MARS治疗，3例均存活，另外2例未进行MARS治疗，在接受移植后2周死亡。明英姿等对19例肝衰竭患者单次或多次行MARS人工肝治疗，患者胆红素、血氨、尿素氮、肌酐等显著降低，其中15例成功过渡到肝移植治疗。阿永俊等报道MARS人工肝治疗5例移植前肝衰竭患者，均为肝移植赢得时间，最终5例成功获得供肝，施行了肝移植。
Wolff等研究表明，在慢性酒精肝病急性失代偿时使用MARS治疗可改善血氨、血胆红素浓度及肾功能，却不能降低死亡率。
MARS对血中胆红素浓度的清除并非完全一致，当胆红素＞250μmol/L时MARS清除胆红素在40%左右，而浓度＜250μmol/L时其清除率较低，出现这种情况的原因考虑为血液中胆红素浓度处于低水平时，由于膜两侧浓度梯度低，胆红素跨膜移动困难，故清除率相对较低。
MARS对重型肝炎的治疗宜早期介入，会获得较好的临床疗效。赵秀华等对123例重型肝炎的患者采用MARS治疗发现，MARS对早、中、晚期重型肝炎的治愈好转率分别为80.8%、46.5%、13%；对急性、亚急性、慢性重型肝炎的治愈好转率分别为14.3%、55.6%、42.9%；同时，该研究还提示，对于年龄小于40岁的重型肝炎患者，MARS治疗能取得较好的疗效。
MARS治疗危重病患者可清除部分炎性介质、改善通气功能。罗红涛等对61例因各种原因导致的MODS患者进行MARS发现，患者一氧化氮、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8脂多糖结合蛋白水平均明显下降，同时大量水溶性和非水溶性毒素被明显清除，患者血流动力学、肝性脑病及呼吸、心、肾功能等临床症状明显改善，总体序贯器官衰竭估计（sequential organ failure assessment，SOFA）评分明显下降，总体预后改善。李轶男等对脓毒症患者进行MARS治疗，结果提示，MARS治疗过程中患者PaO2、SaO2及氧合指数均有明显改善，气道峰压明显降低，心率显著减慢，平均动脉压明显升高。
MARS自2001年进入国内以来，其对肝衰竭的治疗效果得到了普遍的肯定，但由于治疗费用高昂，不是特别适合国情。
为此，国内有关学者在白蛋白透析治疗方面做了一些探索。2004年，郭利民首次提到连续白蛋白净化系统（continuous albumin purification，CAPS）。CAPS的工作原理和MARS基本一致，是另一种可对白蛋白在线净化重复利用的白蛋白透析系统。用高通量聚砜膜血滤器、20%白蛋白透析液、日产BL300胆红素吸附器和（或）国产HA系列中性树脂灌流器构建了类似的CAPS，单次治疗时间8～12小时。与MARS治疗对照资料显示，在清除肌酐（Cr）和血氨（NH3）等水溶性毒素方面，CAPS与MARS具有相似的效能。国产HA系列中性树脂灌流器单次治疗TBIL降幅为20.5%，略低于MARS（25.5%），但其对TBA具有更强的吸附能力（降幅达57.0%），耗材费用可节省70%左右。与MARS比较，CAPS具有较优的性价比，更适合于中国国情。
4.MARS的不良反应 MARS的不良反应包括低血压、失衡综合征、发热、感染、空气栓塞等，此外，尚有一些不良反应是难以预测的。Doris等报道在30例应用MARS治疗的ACLF患者中，有9例患者出现了菌血症（血培养阳性）。应用MARS治疗期间出现心源性肺水肿的病例也有报道，而这些患者在治疗前胸部X线片完全正常。