谷氨酰胺应用于重症免疫营养存在争议

基于早年有关重症患者血浆与骨骼肌内Gln含量降低与静脉补充Gln后明显降低病死率、改善6个月生存率及降低感染发生率等研究结果，2013年Heyland与Wischmeyer等发表在N Engl J Med的一项由北美、欧洲40个中心大样本前瞻性研究（Reducing Deaths due to Oxidative Stress，REDOXS），旨在探讨经静脉与肠道双途径补充大剂量谷氨酰胺二肽与微量元素硒对重症预后的影响。有学者将入选1223例ICU患者随机分为4组：Gln组（仅补充Gln）、Se组（仅补充硒）、Gln+Se组及安慰剂组。通过肠外联合肠内途径补充Gln，肠外补充0.50g/（IBW·d），即谷氨酰胺二肽42.5g/d（0.35g Gln/d），此外肠内补充30g/d；硒补充量为静脉补充500μg/d+肠内300μg/d。结果显示，补充Gln组28天病死率有升高趋势（32.4%vs 27.2%，P=0.05），安慰剂组、Gln组、Se组及Gln+Se组28天病死率分别为25%、32%、29%、33%；Gln组住院病死率与6个月病死率均明显高于安慰剂组；抗氧化剂硒的补充对改善预后无明显影响。这项国际多中心研究不但没有证实早年研究的有益效果，反而显示负面影响。由此有关早期大剂量Gln与抗氧化剂强化治疗增加危重症病死率的原因引起广泛关注，有学者对数据进行分层分析，认为并发休克、肾功能障碍及MODS可能是导致大剂量补充Gln后病死率升高的主要原因，这一解释并未得到普遍认可。

随后的大样本meta分析试图从诸项临床研究中阐述Gln补充剂量及适合的对象，依据指南推荐剂量［0.3～0.5g/（kg·d）］，肠外Gln补充获得降低病死率的有益影响，但这一效果却未见于接受肠内营养的重症患者。疾病亚组分析表明，在降低感染性并发症方面不论是内科还是外科重症患者均显示出补充Gln的有益影响，而对于降低病死率方面的影响却仅见于烧伤、创伤等外科ICU重症患者。

近期Arthur R H Van Zanten等发表的一项来自荷兰、德国及比利时14个ICU的多中心双盲对照研究，旨在探讨应用高蛋白免疫增强肠内营养（IMHP）对重症患者医院获得性感染影响（Meta Plus）。研究为期22个月、随访6个月，共纳入接受肠内营养72小时以上并机械通气治疗的内科、外科以及创伤重症患者301例，随机分为高蛋白免疫型肠内营养组（IMHP、Gln、脂肪酸及抗氧化剂；n=152）与高蛋白肠内营养组（HP，n=149），两组接受等热卡等蛋白质的肠内营养，IMHP组每1500ml肠内营养液含谷氨酰胺总量30g及抗氧化剂（含硒285μg，ω-3脂肪酸7.5g），入室48小时内开始营养支持，最长至ICU 28天。终点指标为新发感染，次终点指标为SOFA评分、机械通气时间、住ICU与住院时间。结果显示，两组新发感染并无差别，IMHP组为53%（95%CI，44%～61%），HP对照组为52%（95%CI，44%～61%），P=0.96；IMHP组内科ICU患者6个月病死率明显高于HP组，54%（IMHP，95%CI，40%～67%）vs 35%（HP，95%CI，22%～49%），P=0.04，其他预后指标无明显差异。该研究结论同样不支持重症患者肠内途径补充免疫增强型营养制剂。

这些与早年研究不一致的结果引发更多的思考与探索。人体细胞质中含有大量Gln，细胞内低Gln水平与低分化相关，大量动物与细胞的实验研究证实补充Gln增加核酸合成，应激状态Gln作为细胞能源优于葡萄糖，尤其是快速生长细胞更依赖之，如肠黏膜、免疫细胞，肠屏障组织学改变、细菌移位与Gln缺乏相关，且补充可逆转之。上述这些都证实了Gln补充的意义。Gln补充目标基于两种不同的情况，补充体内缺乏或提供药理作用，这两种情况的治疗目标不同。前者在于恢复正常生理浓度，而后者意在发挥特定药理作用。基于后一目标，考虑通过增加药理剂量来获得治疗效果，但目前研究很少能够提供这方面数据。而且不论何种目的均需要首先对Gln的血浆目标浓度予以明确并进行监测。有研究表明血清Gln低于420μmol/L为病死率增高的临界值，1/3的ICU患者Gln水平低，与ICU后6个月病死率相关，但尚并无数据证明高APACHEⅡ与高SOFA评分的不良预后与Gln缺乏相关；与入ICU低Gln水平相似，此时高Gln水平也同样预测不良预后，如急性肝损害时。

如果外源性补充的目的在于使Gln缺乏患者获益，目标人群应该是需要营养支持至少5～7天以上的Gln缺乏患者；如果目的是为了提供药理作用获益，受益人群应该是高死亡风险、并且能够从Gln补充中获益，而目前尚无更好的评分系统明确之，进而，有关危重程度与应用时机、应用多长时间才能有效均需要深入研究证实。

哪些患者适宜补充Gln？研究显示，接受肠外营养的患者应予补充，而肠内营养补充Gln的研究以及meta分析均未证实能够获益。一些有关免疫强化营养的研究主要在于相关免疫指标的改善，而且肠内多是复合制剂，也不能证实单独补充或联合其他药理营养素对危重症的有益影响。肠内途径补充往往是多种免疫营养素，很难界定Gln的独立作用。另外，近期一项回顾性研究也证实感染患者病死率增高与应用大剂量抗氧化元素——硒相关。

关于补充Gln的研究，2003年以前的单中心研究显示补充Gln可明显改善ICU患者感染发生率与病死率，而以后的多中心研究却未能证实这一效果，包括meta分析显示同样的效果来自于单中心、样本量并非很大的研究结果。REDOX研究第一次显示外源性补充Gln与危重症不良预后相关，研究包含高病死率、未接受较好营养支持重症患者；也没有普遍进行血浆Gln的测量来界定是否缺乏。无法解释如果内源Gln产生50～80g/d，而外源补充将会产生毒性作用，所以，进一步随机对照研究是很有必要的，亦需要明确Gln产生毒性作用的机制及其导致毒性作用的剂量。此外，亦需探讨Gln补充途径、危重症内源Gln产生与外源补充之间的关系以及是否需要维持Gln在正常生理水平。