补充维生素D治疗对患者的作用

维生素D通过减低炎症细胞因子水平及增加先天抗感染分子物质对免疫系统功能产生积极效应，并通过上调巨噬细胞、上皮细胞内抑菌肽、防御素-2发挥抑制炎症作用，从而可能具有类抗生素作用，在感染性疾病中可能作为一种辅助治疗方法。

有关维生素D的最佳摄入量和合适的维生素D浓度仍未明确。Bouillon等通过对已发表的随机对照临床研究进行循证医学分析，成人每日摄入600～800IU（12～18μg）可以有效治疗维生素D3缺乏，而大剂量摄入并未观察到有更多益处。维生素D3的作用还受到钙摄入量水平的影响。有多个关于维生素D预防骨折的Meta分析得出相似的结论，认为摄入800IU/d的维生素D3同时补钙可以减少骨折事件20%。相关RCT研究表明25-（OH）D低于20ng/ml的人群罹患结肠癌、心血管疾病、代谢病及感染的风险明显增高。而该研究并未涉及重症医学领域。

为了评估补充维生素D在重症患者中的潜在获益，临床领域中多项meta分析和系统性回顾显示维生素D不足或缺乏和非骨疾病的相关性。尽管依赖于大型数据库，并受年龄和环境因素影响的具有差异的受试者，补充维生素D和临床结果的可能因果关系未被证实。

奥地利的Amrein教授团队从2008年开始进行维生素D缺乏的相关系列研究，包括2013年发表的观察性研究到其后的VITdAL-ICU（纠正重症患者维生素D缺乏随机对照研究）。初步研究收集了665个重症患者的维生素D缺乏的流行病学资料，以25-（OH）D血浆浓度＜20ng/ml定义为维生素D缺乏；并将25-（OH）D浓度根据季节特性分为低、中、高浓度组。结果提示，约60.2%重症患者维生素D缺乏，26.3%患者维生素D不足，且维生素D缺乏的流行病学及平均25-（OH）D浓度有明显的季节差异（P＜0.001）。校正后的住院死亡率在低浓度组及中浓度组明显高于高浓度组。而住院日与25-（OH）D浓度无统计学意义。

研究发表后有学者质疑25-（OH）D浓度能否代表维生素D的有效浓度。首先，25-（OH）D主要与维生素D结合蛋白结合成稳定状态，而具有生物学效应是游离及与白蛋白结合25-（OH）D。此外，在重症患者中应用公式去将维生素D浓度转换有效生物浓度的方法是不适应的。作者在回信中也明确表示维生素D的生物利用度难以简单测定，但经过其研究中的校正祛除混杂因素后维生素D与死亡率的相关性是可以肯定的。

在2011年开始的进一步研究中，纳入492名维生素D缺乏（≤20ng/ml）的成年白种人群重症患者。大剂量维生素D3和安慰剂通过口服或鼻胃管的给药方式一次性给予540000IU，随后每月给予维持剂量90000IU，持续5个月。并在研究数据揭盲和分析之前具体分析预先设定维生素D严重缺乏（≤12ng/ml）亚组。结果表明两组患者的中位住院时间无显著差异（20.1天vs 19.3天），院内死亡率（28.3%和35.3%）和6个月死亡率（35%和42.9%）亦无明显差异；而在严重缺乏亚组患者中，维生素D3组院内死亡率显著降低（28.6%vs 46.1%），6个月死亡率无明显差异（分别为34.7%和50.0%）。研究认为高剂量维生素D3不减少重症患者住院天数、院内死亡以及6个月死亡率。虽然在严重缺乏患者中观察到院内死亡率降低，但这一结果基于亚组分析所得，考虑到整体阴性结果，应该被解读为一种假说，需要进一步研究证实。

然而，该系列研究同样存在一定的局限性，主要在于：①单中心的研究，且仅包括白种成年患者，研究结果不具有普遍性；②预先以补充维生素D改善病死率及住院时间为前瞻性考虑，忽略了补充后可能在其他方面的影响，例如院内感染等情况；③样本量的缺陷可能导致大剂量补充后对于不良反应的观察不足；④有关维生素D检测方法的缺陷。

综上所述，现有的研究资料认为维生素D缺乏的补充对于整体人群的效果还未有确切的定论，鉴于目前研究结果的不确定性，需要进一步的开展大规模高质量的随机对照试验，未来关于重症患者补充维生素D临床设计研究需探讨其最佳剂量、给药途径和疗程。然而，我们认为现有资料结果的差异可能与维生素D在重症患者中的标准尚未确立，以及重症患者在疾病病程、年龄、季节、不同的营养状态等多方面的异质性密切相关，单一盲目地扩大样本量仍有可能难以解惑。

（刘倩倩）