耐药革兰阳性菌的预防和治疗药物的选择
（一）耐药革兰阳性菌的预防
由于新型及广谱抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药率不断增加。许多研究表明，多重耐药的革兰阳性菌可从医务人员的手、皮肤及器械等中分离到，人与人之间的接触传播是主要的传播方式。为预防和控制耐药的革兰阳性菌感染，应采取以下措施。
（1）合理规范使用抗菌药，以减少多重耐药菌株的出现。医护人员应严格执行无菌技术操作。
（2）洗手是防止病原菌蔓延的简单而最重要的措施，但往往被忽视，应加强洗手重要性的宣传教育。
（3）减少或缩短侵入性装置的应用，如中心静脉导管留置和导尿管插管，从而减少肠球菌定植。
（4）如果发现耐药的革兰阳性菌感染患者，应及时予以隔离，进入病房时带手套，防止细菌广泛污染物品表面。接触患者时穿隔离衣。
（二）耐药革兰阳性菌治疗药物的选择
为了治疗耐药革兰阳性菌，近年来不断地开发了新的药物，下面简单地介绍几类常用于临床的药物。
1.噁唑烷酮类 噁唑烷酮类是全合成抗菌药物，对革兰阳性菌的抗菌谱非常广，利奈唑胺分子式为C16H2FN3O4，其相对分子量为337.35。它作用于翻译的起始阶段，与核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成，对肠球菌和葡萄球菌为抑菌作用，对链球菌为杀菌作用。本类药物有独特的结构和作用模式，可降低甚至避免与其他药物产生交叉耐药。本品对绝大多数革兰阳性球菌敏感，对多数革兰阳性厌氧菌也有良好活性，还有抗快速生长的抗酸杆菌作用；但革兰阴性菌有流出泵，能将其排除故无活性。
目前批准的适应证包括：由MRSA引起的复杂性皮肤感染、MRSA引起的院内获得性肺炎、屎肠球菌感染并发的菌血症、MRSA引起社区获得性肺炎并发的菌血症等，是第一个获准用于治疗万古霉素耐药肠球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌的口服抗生素。口服的生物利用率为100%，特别是对肾功能不全，轻、中度肝功能不全，老年人或小孩都不需要调整剂量。常见药物不良反应是腹泻、恶心和头痛。使用本品治疗者，在用药后的4～6周，可出现可逆性骨髓抑制如血小板减少（7.4%）、贫血（4.1%）等，因此疗程＞14天时，应监测全血细胞计数。
2.环脂肽类 达托霉素是1种新的环脂肽类抗生素，它由1个十碳烷侧链与1个环状β氨基酸肽链氨基末端的色氨酸连接而成，作用机制是通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，从而改变细胞质膜的性质；另外还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌目的。抗菌谱类包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐青霉素的肺炎链球菌，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和利奈唑胺或奎奴普汀/达福普汀耐药的金葡菌和屎肠球菌均有活性。可用于治疗复杂皮肤感染、金葡菌菌血症。由于不经肺泡渗透，故不用于治疗肺炎。常见不良反应为胃肠道反应、注射部位反应等，均为轻至中度。仅少数患者血液检验显示为肌肉损伤，大多数无症状；治疗后，血液试验回复至正常。
3.链阳菌素类 链阳菌素是从大量链霉菌中提取的普那霉素半合成衍生物。链阳菌素类制剂由化学结构不同的2种生物活性成分A型和B型链阳菌素组成，两者配伍有协同杀菌作用。奎奴普丁/达福普汀是第一个可供注射用的链阳菌素类制剂。作用机制是达福普丁与细菌核糖体50S亚单位结合，阻断蛋白质合成的早期阶段；奎奴普丁抑制肽链延长，阻断蛋白质合成的后期阶段。对大多数多重耐药需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括耐甲氧西林的葡萄球菌、青霉素中度敏感肺炎链球菌、青霉素高度耐药肺炎链球菌、红霉素耐药肺炎链球菌；肠球菌属细菌对其敏感性差异较大，屎肠球菌大多敏感，包括耐万古霉素的肠球菌，而粪肠球菌则多耐药；对肠杆菌科等革兰阴性菌作用差。对脆弱类杆菌、消化链球菌等具良好抗菌作用。临床上主要用于皮肤软组织感染、医院获得性肺炎、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、多重耐药屎肠球菌血行感染、严重骨关节感染的治疗。主要不良反应为静脉注射局部炎症反应、静脉炎，常需要通过中心静脉给药。
4.糖肽类抗生素 糖肽类抗生素是一类对革兰阳性菌感染很有效的抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。其作用机制是通过特异地结合细菌细胞壁的D-甘氨酰-D-甘氨酸为末端的肽聚糖前体小肽，阻断转糖基化和转肽化，抑制细菌细胞壁的合成，最终导致细菌的死亡。目前万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁仍是MRSA、万古霉素敏感肠球菌所致的重症感染，尤其是全身感染的选用药物。万古霉素常见的不良反应有肾、耳毒性和局部静脉炎，而替考拉宁的这些不良反应明显减少。
新一代糖肽类抗生素特拉万星是万古霉素的半合成衍生物，其对临床常见的革兰阳性菌，包括MRSA和糖肽类中介的金葡菌（GISA）均有良好的抗菌活性，但对耐万古霉素金葡菌（VRSA）的抑制作用较弱，对VanB型肠球菌有良好的作用，其最小抑菌浓度MIC为0.06～2mg/L，但对VanA型肠球菌作用较差，MIC为2～32mg/L。适用于治疗革兰阳性菌包括MRSA引起的复杂性皮肤软组织感染。作用机制除上述糖肽类共有的抑制细菌细胞壁合成外，还可以直接作用于细菌的细胞膜，引起膜电位快速去极化并增加膜通透性，由此破坏细菌细胞膜的屏障功能，同时胞内大量K+和ATP外漏导致细胞死亡，此作用机制仅针对细菌细胞膜，不影响哺乳动物细胞膜。
晚近，FDA批准了另一种新型半合成糖肽类抗菌药奥利万星用于由敏感革兰阳性菌（包括MRSA）导致的急性细菌性皮肤和软组织感染（ABSSSIs）成人患者的治疗。抗菌谱包括金葡菌（含MRSA）、无乳链球菌、化脓性链球菌、停乳链球菌、粪肠球菌（万古霉素敏感株）和咽峡炎链球菌群。对艰难梭菌抗菌活性优于其他抗菌药物，对VRE（包括vanA、vanB和vanC表型的菌株）均有较好的抗菌活性，对耐万古霉素屎肠球菌的抑菌率达到87.5%。作用机制与万古霉素相似，通过阻断肽聚糖生物合成时转糖苷作用抑制细菌细胞壁的生物合成。
5.酮内酯类 泰利霉素是第1个投入临床使用的酮内酯类药物，其分子式为C43H65N5Q10，分子量为812.03。作用机制是通过抑制肽酰基转移酶的活性，影响核糖体易位而抑制细菌蛋白质的合成。泰利霉素对红霉素和青霉素高耐药的肺炎链球菌有很好的抗菌活性，同时仍保留对支原体、衣原体和军团菌的抗菌活性，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感金葡菌等均具良好作用，对耐万古霉素的肠球菌、耐红霉素肠球菌属及葡萄球菌属等作用较差。可用于治疗社区获得性肺炎、细菌感染性慢性支气管炎急性发作和急性细菌性鼻窦炎。
6.四环素类 替加环素是9-叔丁基甘氨酰胺米诺环素衍生物，为第1个甘氨酰四环素类抗菌药物，FDA已批准替加环素为治疗复杂腹腔感染和复杂皮肤感染的一线药物，替加环素的作用机制与其他四环类抗菌药物类似，通过与细菌30S核糖体亚基结合（与核糖体结合的紧密程度为其他四环类的5倍），阻止氨基酰tRNA进入核糖体A位从而抑制细菌蛋白质的合成。替加环素克服了细菌耐四环素的两种遗传机制，核糖体保护及外排。替加环素不能激活四环素外排蛋白或微生物外排泵，从而无法将甘氨酰四环素类排至胞外。替加环素口服给药生物利用度低，主要以静脉给药。替加环素具有广泛的组织渗透性并分布于身体各个组织，以骨、脾和肾中的浓度最高。呕吐和腹泻是最常见的不良反应。
7.β-内酰胺类 头孢吡普属于第五代头孢菌素，对革兰阳性菌，革兰阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性，但不包括超广谱β-内酰胺酶菌株。针对MRSA的抗菌活性的相关研究表明，头孢吡普和万古霉素，利奈唑胺的活性相似，对万古霉素耐药的粪肠球菌活性很高，但对万古霉素耐药的屎肠球菌的活性不高，对耐氨苄西林肠球菌表达的PBP5蛋白缺乏亲和力，从而对该类菌无活性。其作用机制是通过抑制转肽酶活性，阻止黏肽交叉连接，使细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀，破裂，死亡。主要用于控制皮肤和皮肤软组织感染及糖尿病足感染。不良反应是由其二乙酰基代谢物引起的味觉障碍或异常，发生率在10%以上。
头孢洛林为第五代头孢类抗生素，自第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到。对大多数革兰阳性菌和革兰阴性厌氧菌、革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性。对万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）、达托霉素不敏感金黄色葡萄球菌（DNSSA）等耐药菌90%的最低杀菌浓度（BIC90）为1ms/L。其作用靶点与其他头孢菌素类同样是青霉素结合蛋白（PBP），通过抑制细菌细胞壁合成使细菌死亡。头孢洛林对MRSA有良好的抗菌作用是因为能与MRSA菌株产生PBP2a蛋白结合，形成抑制性酰基酶中间体。因此，在细菌生长繁殖过程中，头孢洛林酯能替代细胞壁与PBP2a结合，进而抑制细胞壁与PBP2a转肽酶活性位点间相互作用，细胞壁合成受到了抑制，使细菌最后死亡。FDA批准其用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎（CABP）和急性细菌性皮肤和软组织感染（ABSSSI），包括MRSA所致的感染。不良反应轻于其他头孢菌素，安全性好。
除了上面所提到的抗革兰阳性菌抗生素以外，目前还有一些在研发之中，如Dalbavancin、Nemonoxacin、Razupenem、Tomopenem、Omadacycline等，也值得关注。
总之，革兰阳性菌耐药率高，耐药机制复杂，治疗难度大，尽管不断研发出新的抗生素，但是耐药革兰阳性菌感染仍然有较高的死亡率。
（刘倩倩）