重症患者侵袭性真菌感染的治疗
IFI早期诊断极为困难，能否得到及时恰当的治疗是决定患者预后的关键，而临床大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少数患者能确诊，因此，目前对于IFI的治疗，主要提倡分层诊断、分级治疗原则。分级治疗主要包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗和目标性治疗。
（一）治疗原则
1.经验性治疗 主要针对被拟诊为IFI的重症患者，即在未获得病原学结果之前，经验性应用抗真菌药物进行治疗。在临床上多由于患者出现多部位念珠菌定植；或不明原因发热，经广谱抗生素治疗一周无效，或起初有效，但3～7天后再出现发热，此时多对患者采用经验性治疗。可应用的药物包括唑类、棘白菌素类及多烯类药物，具体包括氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B（包括普通制剂和含脂制剂）、卡泊芬净等。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。
2.抢先治疗 针对的是临床诊断IFI的患者。具体是指患者已经具备影像学（包括X线胸片、CT等）及微生物学（真菌培养、真菌抗原检测等）阳性证据，但尚无无菌体液或组织病理学确诊证据时所采用的治疗策略。既往经验性治疗及抢先治疗在临床上不太好界定，抢先治疗较经验性治疗针对性更强，可尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，避免过早及过度治疗，降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性。但过度追求抢先治疗可能会错过治疗窗口，甚至延误治疗时机导致患者预后不良。目前IDSA诊治指南已经将抢先治疗视为经验性治疗的一部分或延伸。因此，在临床实践中，不必过于强调二者之间的概念，应根据患者具体情况，将两者有机统一。抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。
3.目标性治疗 主要针对确诊IFI的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药；光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬净和两性霉素B及其脂质体等。
（二）IFI常用治疗药物
1.多烯类
（1）两性霉素B：作用机制主要是通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞质菌等引起的IFI患者，目前仍是不可或缺的一线抗真菌药物，且是我国目前唯一对接合菌有效的药物。用法为静脉给药，每天0.5～1.0mg/kg。两性霉素B具有严重的肾毒性，几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，因此，需要对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测。在肾功能显著下降的情况下应予以减量、并应避免与其他肾毒性药物合用。
（2）两性霉素B脂制体：因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较传统两性霉素B明显为低。抗菌谱与两性霉素B相同，且可用于因肾损伤或药物毒性而不能使用有效剂量的两性霉素B的患者。起始剂量为每天1mg/kg，经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg，确诊治疗为每天3～5mg/kg，静脉输注的时间不应少于1小时。在用药过程中仍须监测肾功能。
2.唑类
（1）氟康唑：作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。适用于深部念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵袭性念珠菌病的预防和治疗。侵袭性念珠菌病400～800mg/d；念珠菌病的预防性治疗：50～200mg/d，疗程不宜超过2～3周。长期治疗者须注意肝功能变化。
（2）伊曲康唑：适用于曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞质菌等引起的IFI患者。目前多采用静脉口服序贯疗法，即第1～2天200mg，静脉注射，每天2次；第3～14天200mg，静脉注射每天1次，输注时间不得少于1小时；之后序贯使用口服液，200mg每天2次。长期治疗时应注意对肝功能的监测。
（3）伏立康唑：适用于免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰状真菌引起的感染等。负荷剂量：静脉用药6mg/kg，每12小时一次，连用2次。输注速度不得超过3mg/（kg·h），在1～2小时输完。维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12小时一次。中度至重度肾功能不全患者应慎重经静脉给药。
3.棘白菌素类
（1）卡泊芬净：主要抑制多数丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β（1，3）-D-葡聚糖的合成，而哺乳类动物的细胞中不存在β（1，3）-D-葡聚糖。适用于发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。首日给予一次70mg负荷剂量，随后50mg/d的剂量维持。输注时间不得少于1小时，疗程依患者病情而定。对肝功能受损的患者慎重用药。
（2）米卡芬净：是一类新型水溶性棘白菌素类脂肽，它对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌。目前主要用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染。其用于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150mg/d，预防造血干细胞移植患者的念珠菌感染的推荐剂量为50mg/d。主要的不良反应是肝功能异常，但发生率并不高。
4.氟胞嘧啶 主要为抑菌剂，但高浓度时具杀菌作用。其作用机制在于药物通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中，从而阻断核酸的合成。很少单一用药，一般联合两性霉素B应用于全身念珠菌病，隐球菌病。若肾功能正常，初始剂量50～150mg/kg分4次给药，6小时一次；若肾功能不全，初始剂量25mg/kg，但随后的用量和间期需调整以使血清峰值浓度达到70～80mg/L。使用时须监测血肌酐水平一周2次，调整合适剂量，规律监测血细胞计数和肝功情况。
（三）正确选择和合理使用抗真菌药物
ICU患者病情复杂，多存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其他不良反应。因此，在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能避免或减少器官损害，是临床中必须面对的难题。国内2007年诊治指南中提出了推荐意见，可给临床工作中的选药及用药作为参考：①抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态及药物对肝、肾功能的影响；②延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性；③接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量。具体的注意点还包括：严重肾功能不全患者禁用两性霉素B普通制剂，可使用其含脂制剂，但减量并监测肾功能；氟康唑用量应按肌酐清除率酌减。伊曲康唑在肌酐清除率＜30ml/min时禁用；伏立康唑在肌酐清除率＜50ml/min时禁用，但可以口服；伏立康唑在轻到中度肝硬化时应减少剂量；棘白菌素类在严重肝疾病时应调整剂量；长期使用抗真菌药物应监测患者肝功能，出现严重肝功能损害时，应立即停药；两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑在中、重度肝功能损害时应慎用，并严密监测肝功能；三唑类药物在肝内代谢，可与多种药物发生相互作用，用药时须注意。
还有一点需要注意，目前不主张联用抗真菌药物治疗IFI，尚无循证医学证据支持联用抗真菌治疗可改善患者的预后。联合用药不仅大大增加了患者的经济负担，也可能增加药物不良反应的发生率及强度，增加了患者的痛苦，还有可能导致真菌耐药的发生。
（四）重症患者侵袭性真菌感染的其他治疗
1.免疫调节治疗 目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等。主要包括胸腺素α1、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞输注等。
2.外科治疗 有些IFI的情况需要进行外科手术治疗，例如对于曲霉球，外科摘除是明确的治疗方法；对于鼻窦感染，治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在大多数患者中就足以治疗；对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，且术后要实施药物治疗。当然对于IFI患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。
（杨殿武）