胆管癌手术患者程序性死亡配体1的表达与患者中性粒细胞淋巴细胞比例的关系及其临床意义研究
王金涛 张 成 杨 林 安东均 王 羊 赵宝国 韩 立
摘 要
目的：近年来胆管癌的发病率有逐渐增高的趋势，且缺乏有效的治疗手段。本研究旨在探讨胆管癌中PD-L1的表达及作用。
方法：选取我院2015年1月～2017年5月间收治的46名接受手术切除肝外胆管癌患者，对其样本进行福尔马林固定石蜡包理切片，用抗PD-L1抗体免疫组化染色评估PD-L1的表达。采用Fisher精确检验分析PD-L1和临床病理特征之间关联，采用Cox回归模型进行生存分析。
结果：在46个样本中，PD-L1在32个（70%）肿瘤细胞膜阳性表达。PD-L1表达的平均水平为1.75%（0-34.7）。PD-L1表达与Ⅳ期疾病（OR 3.98，P=0.046）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（OR 5.36，P=0.018）显著相关。相对PD-L1阴性的肿瘤样本，PD-L1阳性与较差的总生存率有相关性，但未达到显著水平（7.2vs.7.9个月，P=0.32）。
结论：PD-L1在胆管癌中广泛表达，但不能预测总生存期。PD-L1阳性与Ⅳ期疾病和高中性粒细胞/淋巴细胞比率呈显著相关。
关键词
胆管癌；免疫研究；中性粒细胞/淋巴细胞比率；程序化死亡配体1
Programmed Death-Ligand 1（PD-L 1）Expression Associated with a High Neutrophil/Lymphocyte Ratio in Cholangiocarcinoma
WANG Jintao，ZHANG Cheng，YANG Lin，et al.（Department of Hepatobiliary Surgery，Xianyang Central Hospital，Xianyang712000，China）
ABSTRACT
Objective:Effective treatments for cholangiocarcinoma（CCA）are still lacking.This study aimed to investigate the expression of PD-L1 and its relation to possible treatments for CCA.
Methods:46cases of patients with cholangiocarcinoma in our hospital from January 2015to May 2017were selected as study objects.Formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples from the patients were retrieved.PD-Ll expression was evaluated by immunohistochemistry using anti-PD-L1 antibody.The association between PD-L1，clinico-pathological characteristics was analyzed using Fisher's exact test，and survival analysis was done with the Cox regression model.
Results:Out of 46 samples，32（70% ）had positive PD-L1expression in tumor cell membranes.The median level of PD-L1 expression was 1.75%（0-34.7）.PDL1 expression was significantly associated with stage Ⅳ disease（OR 3.98，P=0.046）and a high neutrophil/lymphocyte ratio（OR 5.36，P=0.018）.PD-L1 positivity was associated with worse overall survival compared with those with a PD-L1 negative tumor but did not reach a level of significance（7.2vs.7.9months，P=0.32）.
Conclusion:PD-L1 is widely expressed in CCA but was not predictive for overall survival.PD-L1 positivity was significantly associated with stage Ⅳ disease and a high neutrophil/lymphocyte ratio.
KEY WORDS
cholangiocarcinoma；immune studies；Neutrophil-Lymphocyte ratio；PD-L1
肝外胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是来源于肝外胆管上皮细胞的一种不常见但非罕见的恶性肿瘤，外科完全切除肿瘤（包括达到组织学切缘阴性）是肝外胆管癌患者获得长期生存的唯一方法，但由于其解剖部位的特殊性及生物学特征，手术切除率较低，预后差［1］。因此，对胆管癌患者而言，新的分子病理探索显得尤为重要。
CCA的分子发病机制涉及伴有或不伴有肝吸虫产生多种因子的长期炎症反应。最近的研究也表明炎症标志物，即中性粒细胞/淋巴细胞比值，是CCA预后不良的标记［2-3］。T淋巴细胞在胆道癌的炎症中是常见的细胞类型，患者的T和B淋巴细胞与更长的生存期相关［4］。程序性死亡配体-1（Programmed deathligand-1，PD-L1）是B7家族成员之一，由290个氨基酸组成。膜型PD-L1属Ⅰ型跨膜蛋白，由胞内区、跨膜区及胞外区组成。PD-L1的胞外区与活化T细胞表面的程序性死亡受体-1（Programmed death receptor-1，PD-1）结合，通过PD-L1/PD-1途径诱导T细胞凋亡并抑制其增殖，参与抑制抗肿瘤细胞免疫。越来越多的证据表明，阻断PD-1/PD-L1通路可以使多种癌症产生持久的反应，延长其生存周期，包括黑色素瘤，肺、肾肿瘤［5-7］。因此，从这种新颖的免疫疗法角度出发，阻断PD-1/PD-L1通路是有望成为治疗CCA的方法。
PD-L1的表达在多种肿瘤组织中都有报道并与预后差相关［8，9］。然而，在CCA领域中尚未见PD-L1相关文献报道。本研究旨在探讨PD-L1的表达及其与CCA患者的临床病理特征及总生存期的关系。