呼吸机相关性肺炎
呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）指开始机械通气48小时后出现的肺实质感染。根据患者人群不同，VAP的患病率为6～52%不等。与其他住院患者相比，ICU患者医院获得性肺炎的患病率增加10至20倍。流行病学调查显示，在医院感染所致的死亡中，医院获得性肺炎是主要死因，占住院死亡患者的15%。医院获得性肺炎的总死亡率很高（24～71%），其中约1/3至1/2的病例因肺炎直接导致死亡（attributablEmortality）。
（一）微生物学
由于患者人群和诊断方法的差异，不同作者报道的HAP致病菌也有所不同。一般情况下，细菌仍然是最常见的致病菌。Schaberg等人报道，1986–1989年的所有分离菌株中，需氧细菌至少占73%，真菌占4%，厌氧菌、军团菌和病毒极少，这可能与上述致病菌的特殊检查在医院中并非常规进行有关。另一方面，大多数资料依据痰培养结果，其可靠程度不一。HAP常为多种致病菌所致，革兰阴性杆菌是主要的致病菌，占55%～85%，其中以铜绿假单胞菌最为常见（表3-15）。金黄色葡萄球菌尤其是MRSA占20%～30%，也是重要的致病菌；40%～60%的病例存在多种致病菌。
表3-15 呼吸机相关性肺炎主要致病菌
在过去20年间，各种致病菌也发生了一定程度的变化（表3-16）。其中，大量使用第三代头孢菌素（尤其是头孢他啶）造成的选择性压力是导致肠杆菌增加的主要原因之一。金黄色葡萄球菌作为医院获得性感染（肺炎和血行性感染）的重要致病菌，其发生率也在逐渐增加。1992～1997年间对97个NNIS医院中的112个内科ICU的调查发现，金黄色葡萄球菌占医院获得性肺炎致病菌的20%，菌血症的13%。广泛使用血管内导管以及鼻腔内定居是金黄色葡萄球菌肺炎的重要危险因素。
表3-16 医院获得性肺炎致病菌随时间的变化
肺炎发生的时间，既往住院病史及抗生素的使用等都是影响致病菌的重要因素。早发性医院获得性肺炎（住院4天内出现）常常由社区获得性致病菌引起，而迟发性肺炎30%～71%由革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌、肠杆菌科或不动杆菌）或MRSA导致。
在未使用过抗生素或没有其他危险因素的患者，铜绿假单胞菌和其他耐药菌极为少见。法国的一项有关VAP的研究证实，既往使用抗生素的患者中65%由铜绿假单胞菌或不动杆菌引起，而未使用抗生素的患者中上述两种致病菌仅占19%。这些事实说明，既往的抗生素治疗对多重耐药性的致病菌具有选择作用（表3-17）。
表3-17 既往抗生素治疗对呼吸机相关性肺炎致病菌及预后的影响
厌氧菌在HAP中的重要性尚不明确。不同作者报道厌氧菌的比例7～35%不等。既往认为厌氧菌是VAP的重要致病菌，但近期的研究对此提出了质疑。
（二）发病机制
发生下呼吸道感染必须具备下列条件之一：患者的防御功能发生障碍，有足够数量的致病菌达到患者的下呼吸道并破坏患者的自身防御机制，或者出现很强的致病菌。
医院获得性肺炎的主要发病机制如下（图3-26）：口咽部微生物的误吸；直接吸入含有细菌的微粒；远处感染灶的血行播散；致病菌穿透肺组织，或从邻近部位经膈肌或胸壁传播（罕见）。
图3-26 各种危险因素导致下呼吸道细菌定居与感染
近期的研究显示，胃肠道的细菌移位也是HAP的重要来源。尽管如此，口咽部和（或）胃受污染分泌物的误吸仍然是最重要的致病因素。大多数细菌性肺炎，无论是否为医院获得性，其致病菌多为口咽部的细菌。约有10%的健康人口咽部有革兰阴性杆菌定居，而住院和应激状态可显著增加细菌的定居。30%～40%的普通患者入院后48小时内即有细菌定居，而危重患者则达70%～75%。革兰阴性杆菌在口咽部或气管支气管的定居是通过与宿主的上皮细胞黏附开始的。许多因素可以影响黏附，如细菌因素（鞭毛，纤毛，荚膜或产生弹力酶等），宿主细胞因素（表面蛋白和多糖），以及环境因素（pH值和呼吸道分泌物中的粘蛋白）。尽管确切的作用机制尚不明确，但研究表明某些物质如纤维连接素能抑制革兰氏阴性杆菌与宿主细胞的黏附。相反，一些情况如营养不良，危重病，或术后，均能促进细菌的黏附。Johanson等人于1972年发表的研究表明，上呼吸道细菌定居常常发生于机械通气患者，而且是VAP发生的前兆。作者发现，入院一周后，45%的内科ICU患者有革兰阴性杆菌定居，其中22名（23%）最终发生VAP；而118名没有细菌定居的患者中仅有4例（3.4%）发生VAP。
在机械通气患者，胃是口咽部革兰阴性定居菌的主要来源。健康人胃内pH＜2，基本处于无菌状态。但当胃内pH＞4时，微生物即在胃内大量繁殖。在高龄，胃酸缺乏，肠梗阻，上消化道疾患，以及接受胃肠营养，制酸药或H2受体拮抗剂治疗的患者尤为常见。
一旦细菌的定居发生后，由于肺部正常清除机制的障碍引起口咽部菌群的误吸，即可导致肺部感染的发生。Huxley等人用同位素示踪法发现，45%的正常人在熟睡时存在误吸。而那些吞咽困难，神志不清，气管插管和（或）机械通气，胃肠道疾患和术后患者，则更容易发生误吸（70%）。所以，对于危重患者而言，误吸是普遍存在的现象，唯一不同的是误吸量或程度的差异。即使是带有套囊的气管切开管也不能防止误吸，低容量高压气囊和高容量低压气囊分别有80%和15%的患者发生误吸。
因此，对于气道细菌定居与肺炎之间相关关系的解释通常为：当口咽部有肠道革兰阴性杆菌定居时，一旦发生误吸将导致致病菌进入到下呼吸道，因而引起肺炎。然而，误吸现象在危重病患者非常普遍，而相当一部分误吸患者并不发生肺炎。所以，有关细菌定居和肺炎的更为合理的解释为：口咽部和支气管的细菌定居是一种标记物，提示患者呼吸道宿主防御机制存在障碍。根据这种解释，口咽部和近端气道有革兰阴性杆菌定居的患者，很可能同时具有细胞免疫与体液免疫功能的异常。当革兰阴性杆菌进入下呼吸道时，防御机制的障碍将导致肺炎的发生。
细菌进入下呼吸道的另一种方式是通过吸入被呼吸治疗或麻醉设备污染的空气。呼吸机雾化装置能通过超声雾化作用产生大量的小于4微米的微粒，一旦受到污染，其产生的微粒可含有高浓度的细菌，从而进入下呼吸道深部。
很少的情况下，细菌性肺炎是由于远处的感染灶通过血行播散所致。近年来发现，在动物模型中，细菌可从胃肠道经由上皮黏膜进入肠系膜淋巴结，最终至肺（细菌移位）。因此有人提出，细菌移位存在于免疫抑制，肿瘤和烧伤患者，然而尚缺乏人体中细菌移位的证据。
流行病学研究发现，宿主因素（如年龄、基础疾病和药物的使用等）和外在因素（如手术操作、交叉感染及各种诊疗措施等）均可以增加呼吸道细菌定居和感染的危险。因此，CDC等权威机构也相应提出了预防措施（表3-18）。
表3-18 医院获得性肺炎的呼吸机相关危险因素及其预防措施
（三）治疗
1.经验性抗生素治疗与VAP患者的预后
临床研究表明，早期正确的抗生素治疗能够使VAP患者的病死率至少下降一半。此外，Luna等人的研究还发现，抗生素治疗正确与否及其时机都是影响VAP患者预后的重要因素。早期（进行纤支镜检查前）即接受正确抗生素治疗的VAP患者病死率最低；对于那些使用了错误的经验性抗生素患者，即使根据微生物学资料对药物进行调整，也不能改善患者的病死率（71%vs 70%）。由于VAP的诊断非常困难，因此，在临床高度怀疑VAP时，立即开始正确的经验性抗生素治疗是非常关键的。
选择经验性抗生素时，需要考虑患者的基础情况，宿主因素（疾病的严重程度及合并症），住院时间，既往抗生素应用情况，医院或ICU中细菌耐药现状等诸多因素，力求覆盖可能的致病菌。
2.呼吸机相关性肺炎的治疗指南
2008年，加拿大危重病医学临床试验协作组（Canadian Critical CarETrials Group）发表了呼吸机相关性肺炎的诊断与治疗指南。该协作组根据循证医学的原则，对近年来有关呼吸机相关性肺炎的临床试验进行了回顾和分级，进而提出了有关呼吸机相关性肺炎的诊断与治疗的推荐意见。现简述如下：
（1）呼吸机相关性肺炎的初始治疗
①经验性与根据培养结果进行的延误治疗。经验性治疗指在疑诊呼吸机相关性肺炎时开始的抗生素治疗，而根据培养结果进行的延误治疗指得到培养报告结果后开始针对呼吸机相关性肺炎致病菌进行的抗生素治疗。Baker等人的研究显示，延误治疗尽管并不增加病死率，但医疗费用以及住院日均呈增加趋势。同时，多项临床观察显示延误治疗伴随病死率的增加。②推荐意见：当临床疑诊呼吸机相关性肺炎时，推荐进行经验性抗生素治疗。③单药治疗与联合经验性抗生素治疗。有5项2级临床试验分别比较了使用广谱抗生素进行经验性单药治疗及联合抗生素治疗的效果，结果表明，联合用药并不能降低病死率或提高临床治愈率，反而增加抗生素的使用以及相关费用。应当根据当地的耐药情况以及患者的危险因素选择经验性抗生素。如果细菌的耐药率很高，则可能需要使用2种或2种以上的抗生素以保证最大限度覆盖可能的致病菌。上述所有5项临床试验均使用了对铜绿假单胞菌有效的抗生素，但是应当根据患者及环境因素确定经验性抗生素是否需要选择这些药物。④推荐意见：在针对呼吸机相关性肺炎进行经验性抗生素治疗时，应当根据当地的细菌耐药情况，选择适当的抗生素进行单药治疗。
（2）呼吸机相关性肺炎的疗程
①抗生素治疗的疗程。Chastre等人的研究结果显示，接受适当的初始经验性抗生素治疗患者，经过8天的抗生素治疗可以安全停用抗生素。在这项研究中，与15天抗生素疗程相比，8天抗生素疗程组病死率、住院日以及机械通气时间并无显著差异。而且，由于抗生素疗程的缩短，在减少抗生素使用的同时，也避免了细菌耐药的发生。但是，亚组分析显示，8天抗生素疗程组中更多患者出现了非发酵糖革兰阴性杆菌（即铜绿假单胞菌和不动杆菌）导致的肺部感染的复发，尽管临床预后并无差异。对于呼吸机相关性肺炎复发的患者，8天抗生素疗程组较少出现多重耐药致病菌感染。因此，如果致病菌为非发酵糖革兰阴性杆菌感染，应当根菌临床反应决定第8天是否停用抗生素。但是，如果患者初始的经验性抗生素治疗并不正确，因此需要对抗生素进行调整时，尚无足够的资料推荐适宜的抗生素疗程。②推荐意见：对于接受适当的初始经验性抗生素治疗的呼吸机相关性肺炎患者，推荐抗生素疗程为8天。③根据临床疗效停用抗生素。在Micek等人的研究中，当感染的体征和症状缓解或排除感染因素后，即停用经验性抗生素。结果表明，根据临床指标停用抗生素能够缩短抗生素疗程，对临床预后并无不良影响。④推荐意见：推荐对临床疑诊呼吸机相关性肺炎的抗生素治疗应制定停用抗生素的标准。
（3）抗生素的选择
①抗生素的选择。对16项2级临床试验的荟萃分析评价了用于治疗呼吸机相关性肺炎的11种抗生素方案。结果表明，没有一种抗生素治疗方案更为优越。尽管有研究显示，利奈唑烷治疗革兰阳性菌呼吸机相关性肺炎的疗效优于万古霉素，但是考虑到这些研究方法学存在的局限性，尚无法得到明确结论。因此，尽管利奈唑烷可能成为治疗选择，但仍需进一步研究证实。在确定呼吸机相关性肺炎的抗生素治疗方案时，应当考虑当地的细菌耐药情况以及患者因素。②推荐意见：推荐根据当地的细菌耐药情况以及患者因素确定呼吸机相关性肺炎的经验性抗生素治疗。(https://www.daowen.com)
（4）应用抗生素的途径
①气管内雾化妥布霉素。LEConte的临床研究表明，与单纯静脉抗生素治疗相比，气管内雾化妥布霉素不能改善临床预后。另外，局部用药还可能导致细菌耐药率的升高。②推荐意见：并不推荐使用气管内雾化妥布霉素治疗呼吸机相关性肺炎。③气管内注射妥布霉素。Brown等人的随机双盲对照临床试验显示，与单纯静脉抗生素治疗相比，气管内注射妥布霉素不能改善呼吸机相关性肺炎的临床预后。但是，这项研究的方法学存在严重问题，同时局部用药还可能促进细菌耐药的发生。④推荐意见：并不推荐常规使用气管内注射妥布霉素治疗呼吸机相关性肺炎。
表3-19 有关呼吸机相关性肺炎诊断与治疗的推荐意见总结
*一致性评分：从1～9的数字，1代表“完全不同意”，9代表“完全同意”
（四）呼吸机相关性肺炎的预防
由于呼吸机相关性肺炎的归因死亡率很高，因此预防措施成为非常重要的工作。加拿大危重病医学临床试验协作组（Canadian Critical CarETrials Group）同时发表了呼吸机相关性肺炎的预防指南（表3-20）。研究显示，实施呼吸机相关性肺炎预防策略的确能够降低发病率。
1.物理措施
（1）气管内插管途径。Holzapfel的研究表明，与经鼻气管内插管相比，经口气管内插管能够减少呼吸机相关性肺炎。而且，其他4项研究也显示，经口气管内插管能够减少鼻窦炎的危险，没有发生鼻窦炎的患者呼吸机相关性肺炎的发病率较低。
（2）全面检查上颌窦炎。至今仅有1项临床试验显示，对于经鼻气管内插管患者，全面检查上颌窦炎能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率，但尚无研究支持经口气管内插管时上述策略的效果。
（3）呼吸机管路更换频率。Kollef和Lorente的研究均表明，呼吸机管路更换频率不影响呼吸机相关性肺炎的发病率。另外，减少管路更换能够节约医疗费用。
推荐每名患者使用新的呼吸机管路，如果管路变脏或受损，则应及时更换，但不应常规定期更换呼吸机管路。
（4）气道湿化—湿化器种类。12项2级临床试验显示，采用湿热交换器或加热湿化器进行气道湿化，呼吸机相关性肺炎的发病率并无差异。
（5）气道湿化—湿化器更换频率。Davis和Thomachot的研究证实，每日更换湿热交换器与每5～7天更换相比，呼吸机相关性肺炎的发病率轻度降低。同时，减少湿化器更换频率可以降低医疗费用。
（6）气管内吸引系统-密闭与开放系统。共有6项临床试验对此进行了研究，结果显示，气管内吸引系统的种类对呼吸机相关性肺炎的发病率没有影响。但是，由于使用密闭吸引系统能够减少患者和医务人员感染的危险，因此，出于安全方面的考虑，建议使用密闭吸引系统。推荐使用气管内密闭吸引系统。
（7）气管内吸引系统-更换频率。Kollef的研究表明，与每日更换气管内密闭吸引系统相比，不定期更换并不影响呼吸机相关性肺炎的发病率。不定期更换气管内吸引系统能够降低医疗费用。推荐对每位患者更换新的气管内密闭吸引系统，或在有临床指证时进行更换。
（8）声门下分泌物引流。已有5项临床试验证实，声门下分泌物引流能够减少呼吸机相关性肺炎的危险。为取得更好的成本效益优势，仅在需要长期机械通气的患者可以考虑使用声门下分泌物引流系统。推荐在预期机械通气时间超过72小时的患者使用声门下分泌物引流系统。
（9）气管切开的时机。4项研究显示，早期或晚期气管切开术对呼吸机相关性肺炎的发病率并无影响。但是，这些研究存在方法学的局限性（包括呼吸机相关性肺炎的定义不明确，以及众多病例存在交叉），而且早期气管切开患者医疗费用较高。
（10）细菌过滤器。Lorente的研究表明，使用细菌过滤器并不影响呼吸机相关性肺炎的发病率、ICU住院日或机械通气时间，而且病死率有升高的趋势。不推荐使用细菌过滤器。
2.体位措施
（1）翻身床治疗（kinetic bed therapy）：已有7项临床试验证实，使用翻身床能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率。但是，可行性、安全性以及医疗费用等方面的问题可能限制了翻身床的普遍使用。
推荐意见：应当考虑使用翻身床。
（2）半卧位：Drakulovic的研究显示，半卧位可以减少呼吸机相关性肺炎的危险。但是，van Nieuwenhoven的临床试验并未观察到半卧位的效果，可能与床头未能抬高到45°有关，这实际上表明半卧位所要求的床头角度可能缺乏临床可行性。半卧位对于某些患者可能并不安全。
推荐意见：推荐床头应抬高到45°。如果不能达到上述要求，则应当尽可能使床头抬高接近45°。
（3）俯卧位：临床研究表明，俯卧位能够减少呼吸机相关性肺炎。但是，临床实施俯卧位可能存在一定的困难。
3.药物措施
（1）预防性抗生素-雾化抗生素：根据2项临床试验的结果，使用雾化抗生素能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率，但对ICU病死率、ICU住院日或机械通气时间没有影响。另外，局部用药可能导致抗生素耐药。
（2）预防性抗生素-鼻腔局部使用抗生素：仅有1项临床试验表明，鼻腔应用莫匹罗星能够减少耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的呼吸机相关性肺炎，但对呼吸机相关性肺炎的总发病率并无影响。局部用药可能导致抗生素耐药。
（3）预防性抗生素-单纯应用静脉抗生素：Sirvent的研究显示，单纯静脉使用抗生素能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率，但病死率、ICU住院日、总住院日或机械通气时间并无差异。
（4）预防性抗生素-局部或局部+静脉抗生素：局部使用抗生素，或者局部+静脉使用抗生素可能降低呼吸机相关性肺炎的危险。但是，各项研究中病死率、住院日和机械通气时间的结果差异极大。另外，局部用药可能引起抗生素耐药。
（5）口腔去污染-洗必泰：总共3项临床试验表明，口腔使用洗必泰消毒剂可能减少呼吸机相关性肺炎的危险，而且这一措施具有安全性和可行性以及较好的成本效益比。
（6）口腔去污染-碘仿：Seguin的研究显示，对于重度颅脑损伤患者，口腔使用碘仿能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率。口腔使用碘仿安全易行，且具有很好的成本效益比。尚无充分资料推荐在重度颅脑损伤以外的危重病患者使用。
（7）口腔去污染-iseganan：Kollef的随机双盲临床试验表明，口腔使用iseganan消毒剂对呼吸机相关性肺炎的发病率没有影响。
（8）预防上颌窦炎：Pneumatikos等人的研究显示，使用赛洛唑啉（xylometazoline）滴鼻剂，随后使用布地奈德（budesonide）喷雾剂能够减少上颌窦炎的发生，但是对呼吸机相关性肺炎的发病率没有影响。
表3-20 有关呼吸机相关性肺炎预防的推荐意见总结
续表
*一致性评分：从1～9的数字，1代表“完全不同意”，9代表“完全同意”