抗菌药物的临床合理应用
（一）抗菌药物的药代动力学
药代动力学是应用动力学原理与数学的分析方法，研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的量变规律科学。它对制订合理的给药方案、治疗期间的剂量调整及预测毒性反应有很大的参考价值。
1.药物的吸收
是指抗菌药物经消化道给药或消化道外（肌注，皮下，鞘内注射或局部）给药，药物以不同的速度及不同的数量吸收入血，使血中药物达到一定浓度。影响药物吸收的因素包括药品制剂、患者状况、胃肠道共存物质、生物利用度等。
多数抗菌药物从小肠上段吸收，部分药物可经胃，空肠及回肠吸收。各种药物口服后的吸收程度有很大差别，阿莫西林、头孢氨苄、头孢地尼、头孢呋辛酯、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、5-氟胞嘧啶、异烟肼、磺胺类药等的吸收量可达90%以上，双氯西林和邻氯西林约吸收60%～70%，氨苄西林、红霉素、苯唑西林等约吸收30%～50%。青霉素G口服后受胃肠消化液及肠道细菌的影响，吸收量仅10%～25%。氨基糖苷类抗生素、多粘菌素B及E，两性霉素B，万古霉素等口服后则几乎不被吸收。
2.药物的分布
药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。药物进入血液后，与血浆成分结合成为结合型药物，反之为游离型药物。只有游离部分的药物才能向各组织器官分布。药物吸收入血后，可通过不同的屏障分布到各种组织细胞液、胸，腹腔等体液中去。如果药物分布的器官和组织正是药物的作用部位，则与药效之间有密切联系；如果药物分布于非作用部位，则往往与药物在体内的蓄积和毒性密切相关。脂溶性高的抗菌药物容易透过细胞膜，使细胞内达到较高浓度。药物在体内的分布情况可用两个参数为指标：一个是表观分布容积（Vd），另一个是药物在组织和血浆中的分配系数（K）。如Vd接近血液容积，表明药物只在血液中分布；Vd超出血液容积越多，表明药物在组织分布越多。多数药物Vd大于血浆容积，药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。K值越大，表示药物在组织中分布越多。
（1）影响组织分布的主要因素
①组织血流量：在血流量丰富的组织器官中药物的分布就迅速而且量多。各组织之间单位组织的血流量相差十分显著。如在肾、肝、心和肺等组织的血流供应较丰富，药物浓度常较高，可达血浓度的50%～100%。而皮肤、肌肉、结缔组织血流分布较少，前者称为血流快速平衡器官，后者称为血流慢速平衡器官。有些药物能特异性地分布至一定的组织或器官，这些组织中的药物浓度可达血浓度的几倍，如氨基糖苷类抗生素能浓集在肾脏，并能分布至内耳淋巴液中，并较长时间地保持较高浓度，这与内耳毒性的发生有一定的关系。庆大霉素在肾皮质中的浓度可比血浓度高20～40倍，且在停药后4周还有微量从尿中排出。
②药物的血浆蛋白结合力：血浆中有6%～8%的各种蛋白质，其中白蛋白（占血浆总蛋白的50%～60%），而a1-酸性糖蛋白是与药物结合的主要蛋白。绝大多数抗菌药物进入血液后，与血清蛋白（大多为白蛋白）结合，只有游离型的药物可分布至组织中。与白蛋白结合的抗菌药物暂时失去抗菌活性，但其结合是疏松可逆的，使血中结合型和游离型的抗菌药物之间常保持动态平衡，当游离型药物的浓度下降时，抗菌药物即从结合状态游离出来，恢复其抗菌活性。
影响抗菌药物蛋白结合率的因素很多。当抗菌药物剂量较大，血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈饱和状态，其蛋白结合率会降低。此时再加大剂量将会导致游离药物浓度不成比例的升高，甚至中毒。另外两种药物可能竞争性结合同一蛋白而发生置换现象而另一中药物浓度增加而导致毒性反应。当患者有低蛋白血症（见于肾病综合征，严重肝硬化，烧伤、营养不良、某些胃肠道疾病等），血清白蛋白过低（2%～2.5g%）或游离脂肪酸过高时，抗菌药物的蛋白结合率也会降低。新生儿及婴幼儿血清白蛋白结合药物的能力远比成人低。尿毒症时可能存在某种抑制因子，使药物的蛋白结合率减低，以上均可导致游离型药物浓度增高。
③细胞膜的通透性与药物的油水分配系数：药物一般以被动扩散的方式通过细胞膜。只有脂溶性非离子型药物才能透过生物膜，离子性药物则难以透过。因此，药物的吸收速率与非离子型的浓度成正比，而非离子型和离子型的比例与环境的pH有关，同时，吸收速率又与油水分配系数有关，通常，脂溶性愈好吸收愈快。
3.药物的代谢
药物代谢系指人体内的药物经化学转化生成新物质的过程。许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠黏膜等）的药物转化酶作用下代谢，通常药物的代谢物为无活性或活性降低，同时毒性也就相应降低，但对于某些代谢物为药理活性更强的“前体药物”，却可增加毒性反应。
药物的生物转化主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）的催化下进行，肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，现已有70余种。因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的强度个体差异较大。
许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。
4.药物的排泄
药物的排泄指药物以原型或代谢物的形式排出体外的过程。药物的生物转化和排泄统称为消除。大部分抗菌药物经肾排泄，部分药物经肝细胞生物转化成代谢物，再随胆汁经胆道系统排人十二指肠。也可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中排泄。进入肠腔的药物及其代谢物可随粪便排出体外，亦有一些药物的代谢物经肠道细菌水解后，可重新被肠道吸收，形成肠肝循环。
（1）肾排泄：青霉素类和大多数头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；大环内酯类、林可霉素类等虽不经肾主要排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2β）延长，应适当调整剂量。
（2）胆汁排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄；氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。
（二）抗菌药物PK/PD参数的临床应用
抗菌素与其他药物不同之处是靶点不是人体的组织器官，而是致病菌。因此药物-人体-致病菌是确定给药方案的三要素，药代动力学（PK）与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。药动学（PK）模型描述了一定剂量的药物在体液中浓度的经时变化过程，而药效学（PD）模型描述由药动学模型计算而得的药物浓度与效应之间的关系。药动学/药效学（PK/PD）结合模型可以对用药剂量、药物的浓度和药效之间的关系进行分析。国内外报道了许多将PK/PD结合模型应用于各类药物的例子，其中以抗菌药物的研究最为成熟。
1.抗菌药物PK/PD分类
根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可分为浓度依赖性、时间依赖性及与时间有关但抗生素后效应（PAE）或消除半衰期（t1/2）较长者。
表3-26 抗菌药物抗菌作用与血药浓度、作用时间相关性
各类抗生素的抗菌作用药一时曲线与抗菌作用的模式。
图3-28 抗菌药物的PK与PD相关性模式
（1）浓度依赖性：浓度依赖性抗菌药物对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度（Cmax），而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用的PK/PD参数主要有AUCo～24h/MIC（AUIC）和Cmax/MIC。
（2）时间依赖性（短PAE）时间依赖性抗菌药物的作用与细菌接触时间密切相关，而与峰浓度无关。临床观察该时间给药间隔时间的50%可取得较好的杀菌作用。
（3）时间依赖性（长PAE）主要PK/PD评价指标是AUCo～24h/MIC。
以不同药代动力学和药效学参数为基础合理设计给药方案，以达到良好的抗菌作用，降低不良反应的发生率和医疗费用具有重要的临床意义。
2.PK/PD参数对给药方案的临床指导意义
（1）氨基糖苷类日剂量单次给药的意义
①提高抗菌活性：氨基糖苷类属浓度依赖性抗生素。其血药峰值（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）的比值与临床疗效呈正相关。如在MIC不变时，阿米卡星的Cmax/MIC比值8～10时，对革兰阴性菌感染的治疗有较好的疗效；Cmax/MIC比值＞6时，治愈率为80%；Cmax/MIC比值＜6时，则治愈率为70%。在日剂量不变的情况下，日单次给药可以获得比日多次给药更大的Cmax，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。
②降低耐药性发生：体外实验观察到细菌与氨基糖苷类首次接触后，在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应，大致血药浓度下降至亚抑菌浓度6～8小时，它也是抗生素后效应药物持续作用的结果。当细菌与药物的接触脱离后，其对药物的敏感性又可恢复。日单次给药和长间隔给药可通过减少药物与细菌的接触时间，降低钝化酶的产生。
③降低肾、耳毒性：由于肾皮质对氨基糖苷类的摄取到一定程度就处于饱和状态，此时尽管血药浓度升高。也只能保持在一定的坪值。日单次给药可降低耳毒性的发生。如果一日多次给药或持续静脉点滴时，尽管血药峰浓度相对较低，但是维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质摄取，造成蓄积中毒。氨基糖苷类的耳毒性主要是由于血液中药物谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液造成药物蓄积和接触时间延长所致。
（2）喹诺酮类抗菌药物
喹诺酮类抗菌药物也属浓度依赖性抗菌药物，具有较长的抗生素后效应。研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，而对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达到25～30。
（3）B内酰胺类抗生素
B内酰胺类抗生素为时间依赖性抗菌药物。因此使用这类抗生素时，T＞MIC是评定该类药物临床疗效的重要参数。
（三）抗生素的不良反应
抗菌药物可能引起的不良反应包括毒性反应、过敏反应、二重感染和细菌耐药性的产生。
1.毒性反应
（1）肾脏：肾脏是多数抗菌药物的主要排泄途径，因此在抗菌药物应用过程中，肾脏损害相当常见。氨基糖苷类、多黏菌素类、万古霉素、两性霉素B、四环素类、磺胺类药等均可导致不同程度的肾脏损害。早期症状为蛋白尿、管型尿，继之尿中出现红细胞、尿量增多或减少、肾功能减退、氮质血症等。
（2）肝脏：四环素类、红霉素、磺胺类、异烟肼、利福平、氟胞嘧啶、酮康唑、氯霉素、两性霉素B等均可引起肝损害，临床表现为食欲减退、恶心、血清转氨酶增高，严重者可有黄疸、肝肿大、压痛、肝功能减退等。
（3）胃肠道：各类抗菌药物尤其口服给药均可由药物本身刺激作用引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。(https://www.daowen.com)
（4）神经精神系统：青霉素类特别是全身用量过大或静脉注速度过快时，可对大脑皮质产生直接刺激，出现肌阵挛、惊厥、癫痫、昏迷等。尿毒症患者更易发生。停药后常可于1～3日内恢复。氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星等均可造成第八对脑神经损害。导致听力或前庭功能损害。氨基糖苷类、多黏菌素类、四环素类对神经肌肉接头部位有阻滞作用，喹诺酮类可引起失眠、兴奋等，原有癫痫史的患者应用该类药物时尚可发生抽搐、幻觉等严重反应。
（5）造血系统：氯霉素、磺胺药、半合成青霉素类、头孢菌素类可能引起贫血、白细胞减少、血小板减少等。治疗中应定期检查周围血象。头孢孟多、拉氧头孢、头孢哌酮及羧苄西林等可引起凝血酶原减少和凝血因子水平降低，引起出血倾向。
2.过敏反应
抗菌药物可作为半抗原，与体内蛋白质结合成全抗原，在体内产生特异性抗体，当再次接触该药时，即可因抗原抗体相互作用发生过敏反应。
（1）过敏性休克：青霉素所致者最常见，多发生在肌注本品时，皮肤试验时亦可发生，约70%发生在注射后5分钟内。表现为胸闷、呼吸困难、苍白、冷汗、血压下降，严重者昏迷、抽搐、大小便失禁，部分患者尚可出现皮疹。除青霉素类外，头孢菌素类、庆大霉素、四环素、红霉素等偶亦可引起。
（2）药疹及药物热：多见于青霉素类、链霉素、氨苄西林、头孢菌素类及磺胺类药。药物热可与药疹同时出现，也可单独发生。对轻型皮疹而又必须继续用药者可在适当措施（抗组胺药、激素）的应用下严密观察。
（3）光敏反应：服药期间在暴露部位出现皮疹。多见于四环素类及某些喹诺酮类，严重者可出现皮肤红肿、水疱等。用药期间及治疗后数天内应避免长时间暴露于日光或明亮光照下。出现光敏症状时应即停药。
3.二重感染
二重感染是应用抗菌药物过程中出现的新感染，主要发生在长期应用广谱抗菌药物的患者。广谱抗菌药在抑制人体内敏感菌生长的同时，可导致耐药菌大量繁殖而成为优势菌，发生菌群交替现象。在一定的条件下，如各种原发疾病、大手术、老年、肾上腺皮质激素的应用，使机体免疫功能受损，优势菌就可导致感染发生，即为二重感染。二重感染的常见病原菌有革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌属、真菌等，可引起消化道、肺部、尿路感染及血源性感染。常可引起腹泻，严重者可发生假膜性肠炎，以氨苄西林、克林霉素、林可霉素应用后发生率较高。患者可有大量水泻，粪便中含黏液、血，偶有假膜排出，伴发热腹痛等，重症患者有水、电解质紊乱，循环衰竭，病死率可达30%。治疗应停用现用抗菌药，给予甲硝唑口服，无效时亦可口服万古霉素或去甲万古霉素。
二重感染的病原菌常为耐药菌，多数患者有严重的原发疾病，治疗困难，病死率较高。因此有指征地应用抗菌药，避免过多应用或滥用，是减少二重感染发生的重要措施。
（四）抗菌药物的应用原则
抗菌药物的应用原则（包括抗菌效率和耐药问题），在过去的20年中已有不少的研究。基本原则包括：①选用适合的抗生素（最有效、副作用最小）。②在“规定的时间内”应用足够的剂量以达到最佳的抗菌效果。③最大程度的减缓细菌耐药性的发生。要达到以上的所有条件临床工作中并不容易，因为很多时候应用抗菌药物是靠医生的经验用药。
1.抗菌药物使用中存在的问题
（1）不熟悉抗菌药物的抗菌谱以及同类抗生素作用的差别、不了解医院内常见感染菌和耐药状况、不分轻重缓急将二、三线的抗生素作为一线药使用。
（2）滥用抗感染药物、无指征或无依据的盲目选用对病原体感染无效或疗效不强的药物或根据经验用药。
（3）剂量不足或过大，给药途径和间隔时间不正确，过早停药或不及时停药。
（4）产生耐药二重感染时未能及时更换敏感抗生素，或单一用药能解决的感染盲目采用联合用药，需要联合用药时未能及时给予有效的联合用药。
（5）忽视了原发病的治疗与控制，如局部病灶清除、脓肿的切开引流等。
（6）抗感染时不注意整体治疗、提高机体免疫力和维持内环境稳定、改善患者的营养状况。
（7）无指征和指征不明确的预防用药。
2.抗菌药物临床应用的基本原则
（1）诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物
根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。
（2）尽早确立感染性疾病的病原诊断
开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验。抗菌药物种类的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感敏感试验的结果而定。危重患者在送验标本后，根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况立即给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。
（3）按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。
临床医师应根据各种抗菌药物的药效学和药代动力学特点，按临床适应证正确选用抗菌药物。根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选择、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。
（4）抗菌药物的联合应用
①病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
②单一抗菌药物不能有效控制的混合感染。
③单一抗菌药物不能有效控制的严重感染。
④需长时间治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌感染。
⑤降低毒性大的抗菌药物剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。
联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，抗菌谱应尽可能广，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。
（5）疗程
抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、骨髓炎、深部真菌感染、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。
（五）抗菌药物在特殊病理状况患者中的应用原则
1.肝功能减退患者抗菌药物的应用
由于肝具有较大的代偿能力，因此往往在肝功能严重受损时才发生药物动力学的改变。由于药物在肝脏代谢过程复杂，不少药物的体内代谢过程尚未完全阐明，因此准确的判断肝功能减退时抗菌药物体内过程的影响程度以及代谢物发生毒性反应的可能性是很难的。根据现有资料，肝功能减退时选用抗菌药物时作如下考虑：①药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类抗生素属此类。②主要由肝脏清除的药物，但并无明显毒性反应发生，仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。③应避免使用氯霉素、利福平、红霉素酯化物等药物。④药物经肝、肾两途径清除，但药物本身的毒性不大，青霉素类、头孢菌素类均属此类。在严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。
2.老年患者抗菌药物的应用
由于老年人组织器官呈生理性退行性变和免疫功能减退，导致药物在体内积蓄，血药浓度增高，容易发生药物不良反应。因此对老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/3～1/2，同时选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类的大多数品种即属此类情况。毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，有明确应用指征时在严密观察下慎用，同时应进行血药浓度监测，据此调整剂量，使给药方案个体化，以达到用药安全、有效的目的。
3.肾功能减退患者抗菌药物的应用
肾功能减退的感染患者接受抗菌药物治疗时，主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，可以维持原治疗量或剂量略减。主要经肾排泄的抗菌药物应根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物，尽量避免长时间应用具有潜在肾毒性的药物，尽可能根据血药浓度监测调整药物剂量，达到个体化给药。不能监测血药浓度时也可参考肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）减量给药。内生肌酐清除率计算公式：内生肌酐清除率（ml/min）=［（140-年龄）×标准体重（kg）］∕［血肌酐值（mg/dl）×72］；对女性患者应乘系数0.85。
根据内生肌酐清除率判断肾功能损害的程度，在这基础上调整抗菌药物的剂量。
表3-27
4.接受持续肾替代治疗（CRRT）患者抗菌药物的应用原则
CRRT技术大多用于ICU急性肾损伤和多器官功能不全的患者，而该技术对药物的清除，尤其是抗菌药物的清除一直是ICU医生关注的问题。由于危重患者本身器官功能不全所致的药代学的改变，CRRT不同的治疗模式和不同的设备的状态下抗菌药物的浓度变化差异很大，所以仅根据药物的清除率来准确药物剂量是很困难的，仅有一些基本的原则可遵循。①首次剂量根据血浆靶目标浓度和药物分布容积来给以，不需要考虑清除量，对于蛋白结合率高和非肾排泄的药物也无须调整剂量。②参考肾功能损伤程度调整维持量。③提倡针对不同抗生素的抗菌效果而增加药物剂量（浓度依赖抗菌剂）或减少药物间隔时间（时间依赖性抗菌剂）。最终要提出的是血浆药物浓度监测是一个最可靠调整药物剂量的可靠方法，并且应提倡实时监测，尤其是对于抗菌谱窄的药物如：万古霉素和氨基糖苷类抗生素。临床医生更喜欢对毒性低的药物超量使用，而对治疗窗窄毒性高的药物需要根据药物的血药浓度来调整。