三、真菌感染
（一）概述
ICU内侵袭性真菌感染的发生率呈逐年上升趋势，约占医院获得性感染的8%～15%。病原菌主要包括念珠菌和曲霉，其中仍以念珠菌为主。念珠菌中白念珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌（如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等）感染的比例在逐渐增加，并且病死率要高于白念珠菌。侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升。ICU患者侵袭性真菌感染的病死率高，侵袭性念珠菌血症的病死率达30%～60%左右，侵袭性曲霉感染的病死率则更高，因此ICU患者侵袭性真菌感染越来越受到临床医生的重视。
ICU患者病情危重复杂、免疫功能低下，发生IFI的危险因素复杂多样。随着临床治疗手段的进步，重症患者生存期明显延长，留置ICU时间延长。同时，组织或器官移植、导管相关技术的广泛开展，抗生素、抗肿瘤药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物的广泛应用，使免疫功能受损患者的比例不断增加，而且患者往往接受多种有创性检查、治疗，在不同程度上损伤了解剖或生理屏障功能的完整性。ICU内的患者除具有上述危险因素外，还伴有器官或系统功能障碍。虽然一部分患者之前无免疫抑制疾病的基础或未接受免疫抑制治疗，但重症疾病本身通常导致严重的免疫功能紊乱或抑制。同时器官功能损伤还严重地限制了抗真菌药物的常规应用。可见相比其他科室的IFI患者，ICU患者的IFI有其自身的特点。近年来，随着实验室诊断水平的提高，以及临床医师对侵袭性真菌感染的认识不断加深，其诊断较前已有很大提高。
（二）诊断
重症患者侵袭性真菌感染的诊断需要结合危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学进行分级诊断，分为确诊、临床诊断和拟诊。
1.确诊
（1）深部组织感染
正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、鼻旁窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据。
（2）真菌血症
血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状和体征。
（3）导管相关性真菌血症
对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖端（长度5cm）半定量培养菌落计数＞15CFU/ml，或定量培养菌落计数＞102 CFU/ml，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。
2.临床诊断
至少符合1项危险（宿主）因素，具有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征，并同时具备至少1项微生物学检查的阳性结果。
3.拟诊
至少符合1项危险（宿主）因素，具备1项微生物学检查的阳性结果，或者具有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征。
4.诊断侵袭性真菌感染的参照标准
（1）危险（宿主）因素
长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗患者；持续中性粒细胞减少症患者；长期应用类固醇激素患者等。
（2）临床特征
1）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。如侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征（air-crescent sign）；实变区域内出现空腔等。(https://www.daowen.com)
2）次要特征：肺部感染、鼻和鼻窦感染、中枢神经系统感染的症状和体征等。
（3）微生物学检查
①血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性。②血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌（镜检发现隐球菌可确诊）。③未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型。④直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性；⑤更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性。⑥气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性。⑦经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性。⑧经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。⑨血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。
（三）治疗
1.预防治疗
ICU由于其环境及患者的特殊性，预防需注意的事项很多，除了注意环境监控、灭菌消毒、洗手等措施外，尤其强调应尽可能保护并早期恢复患者的解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作，如尽可能拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转为肠内营养等。
在积极进行原发病治疗的同时，抗真菌药物的预防治疗亦十分重要，建议对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌药物的预防治疗，如高危的粒细胞缺乏患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者，细胞和器官移植的患者等。对ICU内无免疫功能抑制的重症患者一般不建议进行抗真菌药物的预防治疗，
2.经验性治疗
针对的是拟诊侵袭性真菌感染的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。对拟诊IFI的高危患者进行经验性治疗是有依据的：①念珠菌在高危患者中发病率高。②定植还是侵袭性感染很难区别。③ICU患者IFI的诊断十分困难。④延迟治疗可明显增加死亡率。
药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。
3.抢先治疗
针对的是临床诊断侵袭性真菌感染的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。目前更为强调抢先治疗策略，抢先治疗在保证对IFI患者早期治疗的同时，还可减少不合理的经验性治疗所致的抗真菌药物的过度使用，降低真菌耐药的危险性及医药花费。
抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。
4.目标治疗
针对的是确诊侵袭性真菌感染的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。
5.器官功能障碍患者抗真菌药物治疗
ICU患者往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其他毒副作用。在抗真菌治疗过程中，应正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能避免或减少器官损害。
肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并应密切监测肝功能。
肾功能不全患者应用氟康唑时，肌酐清除率＞50ml/min，不需调整，＜50ml/min剂量减半；应用伊曲康唑肌酐清除率＜30ml/min时，不推荐静脉给药；伏立康唑肌酐清除率＜50ml/min时，不推荐静脉给药。卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无须调整剂量。
血液滤过时应用两性霉素B含脂制剂不需调整剂量。血液透析和血液滤过应用氟康唑时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但β-环糊精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除β-环糊精。伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液滤过和血液透析时亦无需调整剂量。
此外，对于重症患者侵袭性真菌感染的治疗还包括联合应用抗真菌药物治疗、免疫调节治疗、手术治疗等。