术后急性疼痛的解剖和病理生理

（一）急性疼痛与传导通路

手术可引起组织损伤，从而导致炎性介质如组胺、肽类（如缓激肽）脂质（如前列腺素类）、神经递质（如5羟色胺）以及神经营养因子（如神经生长因子）等的释放。这些炎性介质可激活外周性伤害性感受器（细小的感觉神经末梢），将伤害性感受信息转为电信号，编码号经传入神经传至脊髓背角并在该部位整合。最简单的伤害性感受器通路包括三个神经元：细胞体位于脊髓后根，轴突向外周分布于躯体或内脏组织，向中枢投射至脊髓背角。它负责伤害感受信号的转化并将其传入至脊髓背角；②投射神经元：接受初级神经元的传入信号，并将其投射至脊髓及脑桥﹑中脑﹑丘脑和下丘脑神经元；③脊髓上神经元：整合脊髓神经元传来的信号，并将其传至大脑皮质及皮质下区域，产生疼痛感受。传递痛觉的感觉神经包括有髓鞘的A纤维和无髓鞘的C纤维，后者主要参与损伤、寒冷、热或化学方式等刺激信号的传递。调节伤害感受的神经元主要存在于脊髓灰质Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ层。Ⅰ层接受A和C纤维传入的冲动，称之为伤害感受的神经元。Ⅱ层有兴奋性及抑制性交互神经元，接受伤害或非伤害冲动，在伤害冲动的调控方面起重要作用。Ⅴ层接受伤害和非伤害性纤维（Aβ）传入的冲动，属动态范围神经元。不论伤害或非伤害感受性纤维，均可释放兴奋性氨基酸及神经肽（如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽），与背角神经元膜受体结合。伤害感受信息经过脊髓的复杂调制后，某些冲动传递到脊髓前角和前外侧角产生节段性脊髓反射（如骨骼肌张力增加、膈神经功能抑制、胃肠活动减弱）；其他冲动则通过脊髓丘脑束和脊髓网状束传递到更高级的中枢，诱发脊髓上中枢与大脑皮层反应，最终产生疼痛感受和情感表达。

（二）痛觉敏化(https://www.daowen.com)

外周炎性介质的不断释放使伤害性感受器敏化：一些炎性介质如缓激肽直接激活痛觉感受器，而前列腺素则使之敏化。刺激痛觉感受器还可以引起P物质、降钙素基因相关蛋白（CGRP）、肠促胰酶肽等在受伤部位的释放。这些肽类物质可使肥大细胞脱颗粒，引起血管扩张、水肿，增强痛觉感受器的激活及敏化效应。同时，交感神经末梢也通过释放去甲肾上腺素和前列腺素参与敏化增强及痛觉感受器的激活。最终，在多种化学因子的协同作用下，高阈值痛觉感受器转化为低阈值痛觉感受器，兴奋性阈值降低，兴奋下放电频率增加以及自发性放电频率增加，对超阈值的反应性增强，即痛觉过敏。

外周伤害感受器的致敏为原发痛觉过敏，脊髓和中枢神经系统的致敏为继发痛觉过敏。中枢敏化可发生于脊髓及其以上中枢神经系统，如前扣带回和前腹侧区，它很大程度上是在外周敏化基础上形成的：正常冲动传入过程中，谷氨酸与AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑）受休结合并使之产生快突触后电位，持续几毫秒，突触间隙的谷氨酸迅速被重摄取，其作用短暂而局限。神经激肽受体激活产生突触慢电位，持续几秒，它可增强AMPA受体激活效应。神经肽还可以向突触间隙外扩散，激活局部区域以外的神经元。传入刺激强烈时，AMPA和神经激肽受体持续激活，导致进行性细胞去极化和NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体的激活，并激发背角神经元G蛋白耦联化学变化。因此，持续外周刺激导致传入神经纤维不断释放谷氨酸和神经肽，激活脊髓背角AMPA及NMDA受体，使其参与激活第二信使系统，引起活性依赖的背角投射神经元对继发伤害性传入的兴奋性增加。上述反应称之为“上发条”（windup），是中枢敏化的触发机制。外周伤害感受器的持续刺激造成投射神经元长时间细胞内变化，使它的感受野扩宽、对非伤害刺激阈值降低。因此，中枢敏化是一种活性依赖性兴奋性增高、感受野扩宽、对伤害或非伤害刺激的反应增强。临床所见的痛觉过敏始于NMDA的激活、上发条和中枢敏化。中枢敏化可以是转录依赖性，也可以为转录非依赖性。转录非依赖性敏化过程是异突触中枢敏化。NMDA上发条和疼痛早期长时程增强效应的激活均为转录非依赖过程，是可逆的。转录依赖性敏化发生于长时伤害易化，可导致基因激活，mRNA转录、翻译成蛋白。日前认为转录依赖性敏化由炎症、背根神经节和脊髓背角的相关变化以及中枢神经系统不可逆性结构改变介导。NMDA对急性损伤后慢性疼痛的发展可能起到特别重要的作用。

了解伤害性感受的神经生物学对理解急性疼痛向慢性疼痛的转变过程极为重要。研究表明，伤害性刺激能在1小时内引起脊髓背角新基因表达（神经敏化的基础）及行为学改变，且急性术后疼痛强度可以很好地预测慢性术后疼痛的发生。因此，围手术期疼痛的控制和实施方式（如围手术期多模式镇痛）对促进术后患者短期和长期的康复都很重要。