4.1.5 心血管疾病综合危险因素的评价及危险分层
国内外大规模前瞻性流行病学调查结果显示，患心血管疾病的危险性不仅取决于个体具有某一危险因素的严重程度，而且更取决于个体同时具有危险因素的数目，即危险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管疾病的危险程度，亦即多重危险因素的综合危险。国内流行病学资料表明，血脂异常既是冠心病的危险因素，也是缺血性脑血管病的危险因素，其对冠心病的作用强度与西方人相同。监测资料和多个队列随访资料均表明，我国缺血性脑卒中事件发病率约为冠心病事件的2倍以上，用缺血性心脑血管病危险来反映血脂异常和其他心血管疾病主要危险因素的综合致病危险似乎更为恰当。
我国流行病学长期队列随访资料表明，高血压的致病作用明显强于其他心血管疾病危险因素。国内按照有无冠心病及其等危症、有无高血压、其他心血管危险因素的多少，结合血脂水平来综合评估心血管疾病的发病危险。
（1）血脂异常危险分层
1）低危：无高血压且其他危险因素数＜3个，TC或LDL-C边缘升高和升高；有高血压或其他危险因素数≥3个，TC或LDL-C边缘升高。
2）中危：有高血压或其他危险因素数≥3个，TC或LDL-C升高；有高血压且其他危险因素数≥1个，TC或LDL-C边缘升高。
3）高危：有高血压且其他危险因素数≥1个，TC或LDL-C升高；有冠心病或冠心病等危症。
4）极高危：急性冠状动脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病。其他危险因素是指年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）、吸烟、低HDL-C水平、肥胖和早发的缺血性心血管病家族史。
2011年ESC/EAS发布了首个欧洲《血脂异常防治指南》，强调有针对性地进行血脂的分层管理，并推荐采用冠心病危险评估系统（systemic coronary risk estimation，SCORE）进行危险评估。SCORE评分是根据年龄、性别、吸烟史、收缩压和TC水平，对一般人群10年间首次致死性心血管事件风险进行评估，致死性心血管事件风险≥10%为极高危，5%～10%为高危，1%～5%为中危，＜1%为低危。同时，扩大了极高危的认定范围，具体包括：①冠心病患者，是指通过侵入性或非侵入性检查诊断的所有冠心病患者及既往发生AMI、急性冠状动脉综合征、曾有冠状动脉血运重建史的患者；②缺血性脑卒中和外周动脉疾病的患者；③2型糖尿病或1型糖尿病伴有靶器官损害（如微量蛋白尿）的患者；④慢性肾病患者[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]；⑤致死性心血管事件总风险≥10%的患者。扩大认定范围有利于更积极降脂，也有利于降低心血管事件。
（2）心血管病独立危险因素：①血脂异常，主要为高TC、高LDL-C和低HDL-C；②高血压，血压≥140/90 mm Hg或接受降压药物治疗；③吸烟；④肥胖：BMI≥28 kg/m2；⑤早发缺血性心血管病家族史；⑥年龄：男性≥45岁，女性≥55岁。大量研究资料显示，高血压是我国人群发生心血管事件的首要危险因素，其独立致病的相对危险为3.4，人群归因危险百分率为35%。长期随访队列资料研究显示，任何TC水平仅合并高血压时，缺血性心血管病发病的绝对危险已相当于合并3项其他危险因素时的绝对危险，显示了危险因素在我国人群中的致病特点。吸烟对我国人群心血管病致病的相对危险约为2倍，但人群归因危险百分率高达32%，仅次于高血压。HDL-C是心脑血管病的保护性因素，当个体HDLC水平≥1.55 mmol/L，综合危险评估时其他危险因素的数目减“1”。我国资料表明，肥胖在心血管病发生中具有独立的致病作用，必须引起足够的重视。男性一级直系亲属在55岁前，或女性一级直系亲属在65岁前曾发生缺血性心血管病者，为早发缺血性心血管病家族史，参与综合危险因素的评估。(https://www.daowen.com)
（3）心血管疾病主要危险因素：包括缺乏体力活动和致动脉粥样硬化性饮食，属于缺血性心血管疾病发病过程中更上游的主要危险因素，主要通过与其伴随的血脂异常、高血压、超重或肥胖、糖尿病等而产生致病作用。虽未列入心脑血管病危险的评估指标，但并非不重要。因处于上游，其改善常常同时改善数个下游的危险因素。许多前瞻性研究表明，高饱和脂肪和高胆固醇膳食模式（致动脉粥样硬化性饮食）能显著增高缺血性心血管疾病的危险，而进食蔬菜、水果、全谷类、不饱和脂肪酸较多的膳食，心血管病的基础危险较低，对此难以通过传统危险因素所解释。对膳食疗法荟萃分析的结果表明，合理膳食具有良好的降脂降压效果。临床上应注意评估患者上游主要危险因素的状况，以指导治疗性生活方式的干预。
（4）致动脉粥样硬化血脂谱
1）含义：包括TC升高、HDL-C降低和sLDL颗粒增多的一组血脂异常。常是糖尿病和代谢综合征所伴随的血脂异常特征，发生心血管疾病的危险性显著增高。
2）危险性：心血管病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心血管疾病的危险性更大，后果更严重。在血浆TC水平相当的情况下，糖尿病患者发生心血管疾病的危险性是非糖尿病患者的2～4倍。其危险性升高的内在机制是心血管危险因素集聚性的综合结果，包括高糖血症、血脂异常、高血压及代谢综合征。糖尿病合并血脂异常与胰岛素抵抗有着密切关系。糖尿病血脂异常的特征是TG升高、HDLC降低、LDL升高或正常及sLDL升高。临床病例中单纯性血脂紊乱（特别是单纯低高密度脂蛋白血症）很少，高TG合并低HDL-C较为多见，最常见的是TC和TG水平都显著升高。
3）发生机制：主要原因为胰岛素抵抗和胰岛素缺乏。2型糖尿病患者易出现致动脉粥样硬化性血脂谱，与伴发中心性肥胖和胰岛素抵抗有关。当脂肪组织数量增多，尤其腹内脂肪细胞肥大时，脂肪细胞内的TG易分解和释放出游离脂肪酸，并使TG以及肝内VLDL、apo B100等富含TG的脂蛋白合成增速，且对其清除也减弱，引起严重的高三酰甘油血症。在胆固醇酯转运蛋白的作用下，LDL-C中的胆固醇与脂蛋白中的TG可进行交换，将脂蛋白中的TG转运给LDL，形成富含TG的LDL。后者在肝脂肪酶的作用下分解其中的TG，最终形成含胆固醇相对较高的sLDL。sLDL易被氧化而产生过氧化脂质，并不易被经典的LDL受体途径代谢，而是经单核细胞-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬而形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生。同时，在高VLDL/高三酰甘油血症时，HDL经胆固醇转运蛋白及肝脂肪酶作用后易崩解，结果高三酰甘油血症时多伴有低高密度脂蛋白血症。由于机体长期处于高血糖状态，致使apo B的糖化率升高，使LDL与受体的结合能力下降，从而延缓其在血浆中的清除作用，增加巨噬细胞对其摄取，进一步促进泡沫细胞的形成，促进动脉粥样硬化的发展。
（5）极低密度脂蛋白胆固醇与心脑血管病：美国NCEP ATPⅢ提出，非高密度脂蛋白胆固醇（non-high density lipoprotein cholesterol，非HDL-C）对预测冠心病、确诊血脂蛋白代谢异常，以及评估降脂药物的效果有很大的价值。非HDL-C已成为冠心病及其高危人群降脂治疗的第二目标，即在LDL-C达标时，TG＞2.26 mmol/L的患者应该对非HDL-C进行控制。
动物实验发现，TC、VLDL-C和LDL-C分别引起动脉粥样硬化，降低VLDL-C水平可阻止动脉粥样硬化的形成。流行病学调查发现，VLDL-C的升高与冠心病发病具有相关性。小规模的临床研究资料显示VLDL-C与冠心病发病相关，但也有研究发现VLDLC/TG比值与早期冠心病存在显著的负相关。在胆固醇和冠心病复发事件试验（the cholesterol and recurrent events，CARE）研究中，入选年龄45～74岁2 108例2型糖尿病的患者，经过9年的随访观察，发现糖尿病中的心血管疾病患者的基线LDL-C水平高于非心血管疾病患者，非HDL-C在预测死亡方面优于LDL-C，认为非HDL-C是冠心病死亡的预测因子。对弗雷明汉队列研究（the Framingham cohort study，FCS）、弗雷明汉后代研究（the Framingham offspring study，FOS）、血脂异常临床发病率随机对照研究（the lipid research clinics prevalence follow-up study，LRCF）和多项危险因素干预试验（the multiple risk factors intervention trial，MRFIT）4项大型队列研究，以冠心病的死亡作为结局进行综合分析，结果表明在糖尿病患者中非HDL-C是冠心病死亡的独立预测因子，并且其预测价值优于LDL-C。对FCS和FOS的研究显示，进行年龄、性别、血压、糖尿病、吸烟、LDL-C校正后，无论TG≥5.2 mmol/L还是TG＜5.2 mmol/L，VLDL-C是冠心病发病的独立危险因素。我国11个省市队列人群（35～64岁）共30 378例随访15年，随着VLDL-C分层的上升，冠心病发病危险升高，表明在我国中年人群中VLDL-C是冠心病发病的独立危险因素；VLDL-C合并LDL-C升高或合并其他冠心病的危险因素时，显著增高冠心病的发病危险；VLDL-C较LDL-C引起的冠心病的发病风险高。日本的大型队列研究是针对年龄＞45岁的27 937例女性，在11年的随访观察中，有282例发生缺血性脑卒中。经多因素校正后发现，TC、LDL-C、非HDL-C和TC/HDL-C分别与缺血性脑卒中发病有关。我国对10 222例年龄在35～59岁的人群，平均随访15.9年得出相同的结果。目前，专门针对VLDL-C与动脉粥样硬化的研究较少，大多研究是利用Friedewald公式计算LDL-C，然后估算VLDL-C，可能存在研究的偏差，尤其是TG＞4.52 mmol/L时。而迄今为止，尚无直接测定LDL-C进而得出VLDL-C水平与心血管疾病发病关系的大规模前瞻性研究。
（6）冠心病等危症：冠心病等危症，是指非冠心病患者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病患者同等，新发和复发缺血性心血管病的危险＞15%。包括：①有临床表现的冠状动脉以外的动脉粥样硬化，如缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA）等。②有糖尿病而无冠心病史者，心血管危险性与有心肌梗死史而无糖尿病者相当。糖尿病患者发生心肌梗死后的病死率比非糖尿病者明显升高。糖尿病患者一旦发生冠心病，其预后比无糖尿病者差。③有多种危险因素者，其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确诊的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险＞20%。此类患者在未来10年内具有极高的发生缺血性心血管事件的综合危险，需要更加积极地降脂治疗。