4.3.2 肥胖症与心脑血管疾病的相关性
（1）肥胖症与心脑血管疾病
1）肥胖症与心脑血管疾病发病关系密切：大量研究证实肥胖是心脑血管疾病的独立危险因素。美国护士健康研究调查了115 000名中年女性护士，结果显示，与BMI＜25 kg/m2的对照组相比，BMI在29～31.9 kg/m2和≥32 kg/m2的非吸烟女性冠心病的相对危险度分别是4.6和5.8。另一项随访14年的研究结果表明，肥胖的男性和女性比正常BMI者心脑血管疾病死亡的相对危险度分别是2.9和2.3，即使是儿童和青少年的BMI也与全因病死率相关；又一项随访31.5年的研究证实，与BMI位于25～75百分数的青少年相比，＞95百分数者预测成年病死率在男性增高80%，女性增高约100%；BMI位于85～95百分数的青少年全因病死率也会增高。与全身肥胖相比，腹型肥胖与动脉粥样硬化的相关性更强。尸检结果显示，年龄在15～34岁意外死亡的年轻人，右冠状动脉和腹主动脉的脂纹，以及进展病灶（纤维斑块、钙化斑块以及溃疡斑块）与肥胖和腹膜厚度相关，其中白种人较黑种人、男性较女性有更明显的病变；当男性的腹膜厚度≥17 mm及BMI≥30 kg/m2时，血管病灶显著增多，而且其相关性在校正了HDL-C、LDL-C、高血压、吸烟和Hb Alc等相关危险因素后仍然存在，提示相对于全身总脂肪量，内脏脂肪是更重要的动脉粥样硬化危险因素。
2）肥胖症导致心血管疾病发病率显著增高：主要是脂肪因子释放异常、炎性因子（白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）增多、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、氧化应激等共同作用的结果。可能的机制包括：①心脏负荷过重。由于代谢需求增加，本身就加重了心脏负荷；脂肪组织周围有丰富的血管网，脂肪细胞邻近的血管通透性最强，静水压最低，而脂肪组织的增多需要相应的血流灌注量，部分增加了心脏负荷；肥胖尤其是腹型肥胖，影响呼吸功能，甚至出现低通气综合征，引起心率增快，也可增加心脏负荷。心脏负荷增加主要是每搏量的增加，心率增快的幅度较小。长期的心室充盈压力和充盈量的增加，能够导致心肌向心性肥厚，并逐渐发展为离心性肥厚。重度肥胖患者离心性肥厚比较常见，常伴有左心室舒张功能障碍，左心房压升高并诱发房性心律失常如心房颤动等。肥胖症患者如出现肺血管阻力指数升高，可能提示潜在的肺部疾病，如睡眠-呼吸暂停、低通气综合征、肺栓塞或左心室功能障碍。②肥胖导致心肌病变（如心脏脂肪症）。肥胖患者心肌纤维间的细胞束逐渐聚集脂肪，导致心肌细胞变性和心脏传导功能障碍。严重心脏脂积病时，整个心脏包括窦房结、房室结及传导束全部被脂肪组织替代，出现限制型心肌病的临床表现。游离脂肪酸增多能够通过诱导心肌细胞凋亡而导致心肌脂毒性。③脂肪组织分泌异常。肥胖患者的脂肪组织分泌肽类和非肽类物质，影响心血管的稳态性。这些分泌物质包括TNF、IL-6、纤溶酶原活化因子-1（PA-1）、抵抗素、脂蛋白脂酶、酰化刺激蛋白、胆固醇酯转运蛋白、视黄醇结合蛋白、雌激素（通过P450芳香化酶活性）、瘦素、血管紧张素原、脂联素、胰岛素样生长因子（IGF-1）、单丁酸甘油酯等。循环中的纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）、血管紧张素Ⅱ、C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原、TNF的浓度与BMI密切相关。IL-6能够调节肝脏产生CRP，CRP是公认的慢性炎症标记，能够诱发动脉内皮损伤和增加心血管事件。
（2）肥胖症与动脉粥样硬化
1）胰岛素抵抗与2型糖尿病：肥胖症是导致胰岛素抵抗的重要原因。主要机制为：内脏脂肪增多→脂肪组织分泌IL-6和TNF-α+循环中游离脂肪酸水平升高+脂联素水平下降等→外周组织胰岛素受体和受体后功能下降→胰岛素抵抗→胰岛β细胞代偿性地分泌过多的胰岛素→若超过β细胞代偿能力→出现糖代谢异常→导致2型糖尿病。大型临床研究证实了超重与2型糖尿病密切相关。美国护士健康研究的结果显示，当BMI＞22 kg/m2时，糖尿病发病率随BMI的升高而显著增加；美国NHANESⅢ的研究结果发现，约2/3的2型糖尿病患者的BMI≥27 kg/m2，BMI在25～29.9 kg/m2、30～34.9 kg/m2与≥27 kg/m2时糖尿病的发生率分别为2%、8%与13%。在肥胖患者中，内脏脂肪的增多与糖尿病的发生更为密切，反映内脏脂肪增多的间接指标如腰围增大，会导致OGTT试验减低和糖尿病发生率显著增高，较BMI的相关性更强。大量临床研究证实，减轻体重后可改善胰岛素抵抗，部分患者的OGTT试验异常得到改善。
2）高脂血症：肥胖患者全身胆固醇合成增多，并且通过肝脏合成过量的apo B脂蛋白，从而使LDL-C生成增多。肥胖相关的高脂血症可表现为高三酰甘油血症、高LDL-C以及低HDL-C血症。高脂血症参与了肥胖导致的心血管病的发生。
3）高血压：肥胖人群高血压的发病率是非肥胖者的6倍。体重每增加10 kg，收缩压升高3 mm Hg，舒张压升高2.3 mm Hg。将升高的血压转化为疾病风险，估计可使冠心病的危险性增高12%，脑卒中的危险性增高24%。美国NHANESⅢ的研究结果显示，当BMI＜25 kg/m2时，高血压的发生率约为15%；当BMI≥30 kg/m2时，男性增高至42%，女性增高至38%。腹型肥胖患者更易发生高血压。肥胖患者发生高血压的机制包括：血容量增多+每搏量增大→高心排血量状态；胰岛素抵抗+交感神经活性升高+全身慢性炎症状态→血管外周阻力升高。低程度的炎症状态可能会引起血压升高，收缩压、舒张压、脉压和平均动脉压的升高与IL-6（前炎性因子）的水平相关，而收缩压、脉压和平均动脉压与可溶性细胞间黏附因子-1相关。氧化应激或前炎性因子增加的患者，常伴有血管内皮功能异常，导致血管收缩、血管阻力升高。临床研究证实，减轻体重后血压相应下降，约＞50%的人群每减重1 kg，收缩压下降1～4 mm Hg，舒张压下降1～2 mm Hg。
（3）肥胖症与冠心病和脑卒中(https://www.daowen.com)
1）肥胖症与冠心病发病率及其预后的关系：Framinghan等大规模的前瞻性研究结果充分证明，肥胖症是冠心病的独立危险因素，确诊的冠心病患者发生AMI后其BMI与病死率显著相关。TRACE（trandolapril cardiac evaluation）研究结果表明，即使排除高血压和糖尿病因素后，腹型肥胖较非肥胖者的病死率仍升高23%，说明腹型肥胖的本身就可导致病死率的升高。富含胆固醇酯的巨噬泡沫细胞沉积在动脉内膜上引起早期的动脉粥样硬化改变（脂纹），从儿童期就已开始。颈动脉内中膜厚度（CIMT）与肥胖患者儿童期的BMI显著相关，与成人的肥胖和心血管事件也显著相关，监测CIMT可早期发现冠心病的高危患者。儿童期肥胖持续到成人后具有动脉粥样硬化程度的累积作用，青少年肥胖使动脉粥样硬化的进程显著提前。
2）肥胖症与冠心病PCI及CABG的关系：研究发现，肥胖患者冠心病的发病年龄更早，相关并发症更多，但基线时多为单支病变。患者随访4年后，颈动脉粥样硬化加速进展与腹型肥胖显著相关，而且独立于全身肥胖以及其他危险因子。当apo B≥1.01 g/L及sLDL升高时相关性更加显著。肥胖患者在接受CABG围术期有更多的心脏不良事件发生。肥胖与术后手术切口的感染、隐静脉感染、房性心律失常及肺部并发症的发生率升高有关。对于BMI≥35 kg/m2的肥胖患者可能需要更长时间的机械通气和卧床休息。
3）肥胖症合并冠心病的确诊方法：肥胖患者心脏移位和皮下脂肪增多等原因，心电图检查常出现假阳性改变，因此影像学检查应当积极实施。通常核素心肌灌注显像有助于诊断肥胖患者的冠心病，尤其是伴有临床症状的肥胖患者。经食管多巴酚丁胺负荷超声心动图检查的安全性得到证明，适用于重度肥胖的冠心病患者的诊断。如接受冠脉造影等心导管检查，选择经皮桡动脉通路较股动脉通路局部并发症更少。
4）肥胖与脑卒中的相关性：大量研究结果表明，BMI、腰臀比例与脑卒中之间具有相关性。有21 414例男性医师参加的健康前瞻性研究发现，在校正了多重因素后，与BMI＜25 kg/m2的男性相比，BMI在25～29.9 kg/m2的超重男性发生脑卒中的相对危险度为1.32，其中缺血性脑卒中为1.35、出血性脑卒中为1.25；BMI≥30 kg/m2的肥胖男性患者脑卒中的相对危险度为1.91，其中缺血性脑卒中为1.87、出血性脑卒中为1.92。BMI每增加1个单位，缺血性和出血性脑卒中的危险性分别升高4%与6%。但脑卒中的严重程度与BMI无关。
（4）肥胖症与心力衰竭和心律失常
1）肥胖患者糖尿病、高血压、冠心病发生率显著增高，也使肥胖患者更易发生心力衰竭。肺动脉高压可能参与肥胖患者心力衰竭的发生。在阻塞性睡眠-呼吸暂停综合征的患者中，肺动脉高压的发生率为15%～20%，肺动脉高压的程度通常为轻度至中度（20～35 mm Hg）。肺泡低通气是肺血管收缩的重要刺激因素。BMI每增加1个单位，男性心力衰竭的危险性增高5%，女性增高7%。但值得注意的是，若患者既往存在心力衰竭，肥胖并不总是对患者的预后有负面影响。有研究提示，肥胖合并心力衰竭患者死亡的危险性更低，而且BMI越高（入组时的基线水平）的患者死亡风险越低。关于肥胖合并心力衰竭的患者是否减轻体重，目前尚存在争议。ESC建议超重和肥胖患者减轻体重，但缺乏有力的证据。
2）即使没有心脏功能障碍，肥胖症患者发生心律失常和猝死的危险性也较高。Framingham研究结果显示，与体重正常者发生难以解释的心脏骤停相比，肥胖者发生心源性猝死的危险性升高40倍，特别是年龄在35～44岁和25～34岁的重度肥胖的男性患者，猝死的危险性分别升高6倍和12倍。根据美国NHANESⅢ研究结果，OGTT试验受损的患者中约30%伴有Q-T间期延长，校正了心律对Q-T间期的影响后，BMI与Q-Tc间期之间仍呈正相关。肥胖患者中约8%QTc≥0.44秒，约2%QTc≥0.46 s；即使健康人，随访15年后发现QTc＞0.42秒的人群病死率也是增高的。Q-T间期离散度在肥胖患者显著增大，当腹型肥胖和胰岛素水平增加时，交感和副交感神经系统失衡可能是Q-T间期离散度变化的重要原因。在无心脏疾病临床表现的肥胖患者也可见到心室晚电位，并随BMI的增高其发生率升高。BMI在31～40 kg/m2约35%的患者有异常心室晚电位；BMI在41～50 kg/m2和＞50 kg/m2的患者分别为86%和100%。肥胖患者心室晚电位的发生机制，可能与肥胖导致的心肌病理改变如心肌肥厚、局灶性心肌排列紊乱、心肌纤维化、脂肪与单核细胞浸润等有关。游离脂肪酸升高能够影响心肌的复极。有研究发现，心肌梗死患者长链饱和脂肪酸与室性心律失常相关，高浓度的葡萄糖能够通过减少一氧化氮影响血管张力与心电的稳定性，可能诱发心律失常，甚至是恶性心律失常。