4.5.2 高同型半胱氨酸血症相关疾病
（1）动脉粥样硬化
1）血管内皮损伤：在大量的动物实验研究中显示，给予Hcy可引起血管内皮损伤，内皮依赖性血管舒张功能明显受损，并进一步证实Hcy可导致血管内皮细胞凋亡。Hcy在体内极易被氧化，通过产生自由基和过氧化物导致一氧化氮被灭活，从而引起血管内皮细胞受损。血管内皮损伤和内皮细胞的凋亡是动脉粥样硬化的始动因素。
2）启动炎症反应：动物实验研究表明，Hcy可明显增加血管平滑肌细胞IL-6 m RNA及其蛋白的表达，上调主动脉内皮单核细胞趋化因子-1（monicyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达与增强氧化型LDL（ox LDL）诱导的MCP-1的释放，激活NF-κB，而NF-κB活性增强与细胞内超氧负离子的水平有关，由此引起动脉血管壁炎症细胞的聚集和产生炎症反应。
3）刺激平滑肌细胞的增生和钙化：动物实验结果显示，Hcy与动脉平滑肌细胞的增殖密切相关。Hcy可通过丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径刺激平滑肌细胞的增殖和纤维化，并且Hcy增加MACK活性的作用与其促进血管平滑肌的增殖作用呈正相关。而血管平滑肌细胞过度增殖并向内皮下移行是动脉粥样硬化的特征。也有研究表明，Hcy增高可增加血管平滑肌细胞对钙的摄取和钙积聚，增强血管平滑肌细胞碱性磷酸酶的活性，促进动脉粥样硬化。
4）影响脂质代谢：Hcy属于含硫化合物，促进TC及LDL-C的氧化，介导前炎症反应。Hcy在脱水后产生硫化内酯，在血液中Hcy主要以硫醇内酯的形式存在。硫醇内酯具有高反应性，可引起动物体内TG、LDL-C和TC合成增多，并促进LDL自身氧化而生成ox LDL。ox LDL易聚集并且易被吞噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化形成。有研究显示，Hcy可刺激血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞释放单核细胞趋化蛋白，促进其附着于血管内皮细胞，并在内皮下积聚，这是动脉粥样斑块形成的首要步骤。
5）促进动脉血栓形成：①Hcy通过其本身类似于血小板活化因子的结构，激活其受体，从而诱导血小板的聚集；②Hcy可改变花生四烯酸的代谢，使血栓素（thromboxane A2，TXA2）增多，而TXA2是很强的促血小板黏附与聚集的物质；③Hcy可增强凝血因子活性来增强内皮细胞的促凝作用，并通过抑制内皮细胞表面凝血酶调制素的表达阻断抗凝途径，其浓度与凝血Ⅷ因子、vWF、凝血酶-抗凝血酶复合物的水平呈正相关；④Hcy还可诱导黏附分子P-选择素等的表达，抑制组织纤溶酶原激活物的形成，抑制ADP的活性，从而促进血小板的黏附、聚集及血栓形成。
（2）Hhcy与高血压：流行病学研究表明，血浆Hcy水平升高者高血压患病率明显增高。有学者将Hcy水平升高所致的高血压称为H型高血压。其发病机制可能为：①Hhcy使血管内皮损伤引起血管依赖性内皮舒张功能障碍；②Hhcy使血管平滑肌增殖分化和促进合成，导致血管内膜中层肥厚；③Hhcy损伤血小板一氧化氮/一氧化氮合成酶系统而使一氧化氮合成减少，并改变花生四烯酸的代谢，使TXA2合成增多、前列腺素生成减少等。观察Hcy与高血压之间的关系，有助于阐明高血压的发病机制，并可能为高血压人群的防治策略提供新的思路。
（3）Hhcy与冠心病
1）Hhcy是冠心病的独立危险因素：临床研究表明，冠心病患者血浆Hcy水平明显高于正常人，在排除了其他危险因素后仍呈显著相关；血浆Hcy水平每升高5%，冠心病的发病率增高40%；有30%的早期冠心病患者血浆Hcy水平呈轻中度升高，轻中度Hcy使冠心病的发病危险增高20%；血浆Hcy每升高1μmol/L，缺血性心脏病的发生率增高11%。Alam等研究发现，亚甲基四氢叶酸还原酶基因编码变异（677C＞T）降低了酶的活性，导致Hcy水平升高，尤其在低叶酸盐摄入的患者；冠心病患者TT、CT和CC的基因频率为4.8%、27.4%和67.8%，而对照组相应为1.0%、19.0%和80%，纯合子基因型是冠心病的遗传危险因素。(https://www.daowen.com)
2）血浆Hcy水平与冠状动脉病变的严重程度相关：Faria-Neto等对冠心病患者进行冠状动脉造影和冠状动脉评分研究发现，冠状动脉评分越高，其Hcy水平越高，冠心病的严重程度与Hcy水平呈正相关，而叶酸盐的水平与Hcy呈负相关。Alam等研究结果显示，3支病变的Hcy水平较单支和2支病变高，2支病变次之，单支病变最低。多元回归分析表明Hcy水平与冠心病的严重程度存在等级相关。
3）Hcy水平与冠心病的发病程度及预后：对急性冠状动脉综合征患者的随访发现，如果患者出现死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛任何之一者，其Hcy水平较高。多元回归分析进一步提示年龄、LVEF和Hcy是判定预后的重要因素。进一步研究发现，Hcy水平与不稳定性心绞痛的复发、心源性死亡以及急性冠状动脉综合征的发生存在等级关系，与心源性死亡、再次梗死的终点事件近期发生率无关，而对远期终点事件发生具有较强的预测价值。对PCI后患者的研究发现，Hcy水平与冠状动脉再狭窄、严重心脏事件存在明确相关，并认为即使PCI成功后，Hcy仍是病死率、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建和所有不良事件远期预后的预测指标。
（4）Hhcy与心脏重构：不少动物实验研究发现血浆Hcy水平与左室重量指数、左心室后壁厚度、室间隔厚度呈正相关，但单纯降低Hcy水平并不能完全恢复心肌重构。Sundstrom等在其心脏研究中心入选的2 697例患者，发现血浆Hcy水平与女性患者左心室重量指数呈正相关，而在男性中无相关性，并且Hcy的升高与左心房大小、左心室短轴缩短速率，以及舒张末内径无关。目前研究提示，Hhcy可能是左心室重构的危险因素之一。Hhcy引起心脏重构的机制尚未完全明确，可能的机制为：Hhcy促进心肌细胞增殖；Hhcy及其代谢产物对心肌的直接损伤；Hhcy引起某些血管活性物质如转化生长因子（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（bFGF）和基质金属蛋白酶（MMP）等的异常分泌和活性增加，导致胶原生成增多；Hhcy通过心肌细胞特殊受体/转运体途径激活细胞内蛋白激酶C，然后增强包括钙通道蛋白在内的蛋白激酶C底物蛋白的磷酸化反应，进而导致心肌细胞钙摄取增多，心肌细胞钙超载是心肌损伤的重要机制之一，由此引发心肌重构。
（5）Hhcy与脑血管病：早期回顾性分析发现，30%～40%的脑血管病患者Hcy水平升高，并且两者存在剂量相关性，空腹血浆Hcy每升高1μmmol/L，发生脑卒中的危险性升高1.37倍，特别是增高发生缺血性脑卒中的风险。近年来的研究表明，Hhcy是脑梗死的独立危险因素，可使脑卒中的风险升高2倍。尽管补充叶酸能够降低Hcy水平，但降低Hcy的相关研究并未表明在降低脑卒中方面明显获益。研究还发现，Hhcy是血管性痴呆及阿尔茨默病的危险因素之一。Hhcy引起血管性痴呆与脑梗死的发生有关，也与Hhcy引起小血管病变而继发脑室周围白质脱髓鞘有关。
（6）妊娠高血压：妊娠期间，由于雌二醇增高、血容量增多等生理因素，或者母体和胎儿对甲硫氨酸的需求量增多，血浆Hcy水平一般较低。对3 043例妊娠妇女的研究表明，妊娠中期血浆Hcy水平升高者发生妊娠期高血压疾病的风险增高3.12倍。大规模的系统性评价结果显示，在子痫发生前，患者血浆中Hcy水平较正常孕妇略有升高。有关研究也发现，Hhcy孕妇并发子痫前期Hcy水平显著升高。目前的研究认为，妊娠中期血浆Hcy水平可以作为早期诊断妊娠期高血压的指标，并可在妊娠早期（10～14周）作为其预测指标。
（7）高同型半胱氨酸血症与糖尿病的并发症
1）糖尿病肾病：近年研究资料提示，Hhcy可能是糖尿病肾病的独立危险因素。肾脏是Hcy的重要代谢器官，当糖尿病合并早期肾脏损害时，患者血浆Hcy的水平明显高于无肾脏损害的糖尿病患者。其原因可能为：在糖尿病肾病早期，肾脏部分结构和功能发生改变，而导致肾脏对Hcy的摄取和代谢能力降低，引起糖尿病患者血浆Hcy水平升高。Hhcy通过血管内皮损伤、血管平滑肌增殖、激活凝血因子，促进血小板黏附与聚集，加速微血管的硬化和血栓的形成，从而引起和促进糖尿病肾病的发生与发展。当患者进入临床糖尿病肾病期，血浆Hcy水平又有所升高，血浆Hcy在肾实质中通过转甲基和硫基途径被代谢，而终末期肾病时血浆Hcy升高是因为肾组织循环Hcy代谢功能降低所致。
2）糖尿病视网膜病变：有研究发现，Hcy水平与糖尿病患者的视网膜微血管病变明显相关，而与无糖尿病患者的视网膜微血管病变无明显相关性。
3）糖尿病周围神经病变：研究显示，Hcy与糖尿病周围神经病变密切相关。胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可能是糖尿病患者Hcy代谢的重要原因。相关分析显示，血浆胰岛素水平与Hcy水平存在负相关。其机制可能为：血浆胰岛素水平升高，蛋白质合成增多，Hcy的前体物质蛋氨酸和半胱氨酸结合加强，从而加速了Hcy从血浆中清除。当患者血浆Hcy水平升高时，Hcy直接或通过氧化应激、一氧化氮途径损害微血管内皮而加重神经病变。此外，血浆Hhcy水平影响相关维生素的吸收，也是导致糖尿病周围神经病变的重因素。