12.1.9 感染性心内膜炎的治疗
（1）内科保守治疗
1）治疗原则：早期、足量、联合、全程使用抗生素；加强全身支持疗法；积极防治心、肾功能不全，栓塞等并发症；选择外科手术治疗，清除难治性病灶和机械并发症。
2）抗生素的应用
应用原则：病原体隐藏于赘生物中，而赘生物内无血液循环，机体免疫和抗生素均难以发挥作用，而且病原体不同，抗生素的敏感性不同。因此，抗生素的使用应当坚持以下原则：①尽早给予：使用抗生素越早越好，及时控制感染，能够显著降低病死率，改善预后。但在使用抗生素前抽取足够的血液样本，根据病情轻重推迟使用抗生素4小时或更长时间（1～2天），并不影响其治愈率和预后。而明确病原体，更有利于使用有效的抗生素治愈IE。②选药合理：以血培养和药敏结果选用。在未得到血培养结果或结果阴性时，如果为急性IE或静脉药物成瘾者，应选用对金黄色葡萄球菌、链球菌及革兰阴性杆菌均有效的广谱抗生素治疗，通常状况下可选用青霉素（benzylpenicillin）、氨苄西林（ampicillin）、头孢曲松或万古霉素，并常合用1种氨基糖苷类抗生素。青霉素类、头孢菌素等杀菌剂能穿透血小板纤维素的赘生物基质，达到根治瓣膜感染、减少复发的危险。当青霉素类抗生素耐药或过敏时，可选用头孢菌素、万古霉素等抗生素治疗。亚急性IE者应选用包括链球菌在内的对大多数细菌有效的抗生素，主张使用广谱抗生素或联用抗生素。当病原微生物明确后，应根据药敏试验结果选择最有效的抗生素。关于细菌培养阴性的晚期PVE，应选用万古霉素和庆大霉素（gentamycin），早期PVE应加用头孢曲松来应对HACEK菌群。PVE的赘生物较自体瓣膜心内膜炎者大，抗生素疗程应长于自体瓣膜心内膜炎。由凝固酶阴性葡萄球菌所致的PVE中，推荐使用包括利福平在内的三联疗法，万古霉素和利福平联合使用6周，并在疗程的最后2周联合使用庆大霉素。真菌感染时，选用两性霉素B或氟康唑治疗。③静脉用药：常采用分次静脉用药，以保证抗生素的有效浓度，确保疗效。④使用足量：有条件时可在试管内测定患者血浆中抗生素的最小杀菌浓度，一般在给药后1小时抽血，然后按照杀菌剂的血浆稀释水平至少1∶8时测定的最小杀菌浓度给予抗生素。⑤联合用药：抑菌剂和杀菌剂的联合应用有时可获得良好的疗效，疗效取决于致病菌对抗生素的敏感性。若血培养阳性，可根据药敏试验选择联合用药。⑥疗程要长：大量临床研究证明，抗生素治疗4～6周，可使IE的病死率降低30%～50%。如果血培养继续阳性或有并发症者，疗程可延长至8周以上，但要注意二重感染的可能。即使选择外科手术治疗，手术前后使用有效的抗生素也可以最大限度地减少感染的扩散。
经验性治疗：经过临床实践的选择，β-内酰胺酶类联合氨基苷类抗生素成为各国指南建议的常用方案。但目前尚没有足够的临床试验来验证联合用药相对于单药的疗效，而少数几个试验提示联用氨基苷类抗生素并没有降低病死率。荟萃分析表明β-内酰胺酶类联合氨基苷类抗生素增加肾毒性的风险，万古霉素联用氨基苷类抗生素的疗效也未得到证实。虽然替考拉宁和利奈唑胺在某些罕见的情况下被推荐，其疗效是否优于β-内酰胺酶类抗生素和万古霉素依然未明。目前指南推荐用于IE的抗生素依然基于过去的有效药物，尽管有耐药菌株的出现，然而对绝大多数IE的病原体依然敏感有效。2012年在英国抗菌化学治疗学会更新的指南中建议：①对于疑为IE的患者，应根据感染的严重程度、瓣膜的类型和存在罕见及抗药致病菌的危险因素等情况来决定抗生素的经验治疗，经验性治疗应该直接针对最常见的IE致病菌。②如果疑为IE的患者病情稳定，建议在出具血培养和药敏试验结果后再进行抗生素的治疗。③如果患者病情稳定并已接受抗生素的治疗，建议停止抗生素治疗并重新进行血培养。抗生素的经验性治疗选择：①自体瓣膜心内膜炎临床表现不严重时，首选阿莫西林（amoxicillin，2 g，每4小时1次，静脉滴注）和庆大霉素或其他抗生素。如果病情稳定，最好等待血培养结果。对肠球菌和HACEK菌属阿莫西林的疗效好于苄星青霉素。如果青霉素过敏改用庆大霉素，庆大霉素用法为1 mg/kg、静脉滴注。但在血培养结果出来前，庆大霉素的作用存在争议。②自体瓣膜心内膜炎临床表现为严重的脓毒血症（无肠球菌、假单胞菌属致病的危险因素），首选万古霉素（根据指南静脉应用）和庆大霉素（1 mg/kg，每12小时1次，静脉滴注）。在脓毒血症时，葡萄球菌（包括耐甲氧西林葡萄球菌）应当被抗生素覆盖。若万古霉素过敏，可用达托霉素（6mg/kg，每日1次，静脉滴注）替代治疗。如有中毒性或急性肾损伤，用环丙沙星（ciprofloxacin）替代治疗。③自体瓣膜心内膜炎临床表现为严重的脓毒血症和有多重耐药的肠球菌、假单胞菌致病的危险因素，首选万古霉素（根据指南静脉应用）和美罗培南（meropenem，2 g，每8小时1次，静脉滴注）。抗生素能够覆盖葡萄球菌（包括耐甲氧西林葡萄球菌）、链球菌、肠球菌、HACEK属、肠球菌、铜绿假单胞菌。④人工瓣膜心内膜炎在等待血培养结果或血培养结果阴性时，选择万古霉素（vancomycin，1 g，每12小时1次，静脉滴注），庆大霉素（1 mg/kg，每12小时1次，静脉滴注）和利福平（300～600 mg，第12小时1次，口服或静脉滴注）。
不同菌种的抗感染治疗：①金黄色葡萄球菌性IE：若为非耐青霉素酶的菌株，仍选用青霉素G每天1 000万～2 000万U，并联用庆大霉素每天12万～24万U治疗，只是目前此种菌株所致者极少。耐青霉素霉菌株可选用第一代头孢菌素类和抗青霉素酶的青霉素如苯唑西林等。甲氧西林耐药菌株所致者应选用万古霉素、利福平及磷霉素联合治疗，万古霉素无效时应改为替考拉宁。治疗过程中应注意转移病灶或脓肿，并予以积极处理。表皮葡萄球菌也有不同的耐药性，可参照金黄色葡萄球菌的治疗方案进行治疗。②溶血性链球菌性IE：研究已显示溶血性链球菌对青霉素耐药率明显升高。对青霉素敏感的溶血性链球菌可选用青霉素或头孢曲松，对青霉素敏感性差者合用氨基苷类抗生素，如庆大霉素每天12万～24万U，或妥布霉素3～5 mg/（kg·d）。对青霉素过敏的患者可用红霉素、万古霉素或第一代头孢菌素。③肠球菌性IE：对青霉素G的敏感性较差，宜首选氨苄西林6～12 g/d，或万古霉素和氨基苷类抗生素联用，疗程6周。对万古霉素耐药菌株，可选用替考拉宁。奎奴普丁、达福普丁、利奈唑胺、达托霉素对多重耐药肠球菌的疗效尚未完全明确，不作为首选。④革兰阴性杆菌IE：较少见，但病死率较高。一般以β内酰胺类和氨基苷类抗生素联用。可根据药敏选用第三代头孢菌素，如头孢哌酮4～8 g/d、头孢噻肟6～12 g/d、头孢曲松2～4 g/d。⑤铜绿假单胞菌性IE：可选用妥布霉素8 mg/（kg·d），肌内注射或静脉注射，每天1次，保持峰、谷浓度分别为15～20μg/ml和≤2μg/ml，并联用足量的广谱青霉素，如哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、头孢他啶、头孢吡肟或亚胺培南，至少6～8周。⑥沙雷菌属性IE：一般应用第三代头孢菌素加氨基苷类抗生素。厌氧菌可用0.5%甲硝唑1.5～2 g/d，分3次静脉滴注，或头孢西丁4～8 g/d；也可选头孢哌酮，但其对厌氧菌中的弱拟杆菌无效。⑦肺炎链球菌性IE：青霉素MIC≤1.0，可使用青霉素400万U，每4小时1次，头孢曲松2 g/d或头孢噻肟2 g/d，分2次静脉滴注。青霉素MIC≥2.0，应当选用万古霉素。在确定菌株对青霉素的敏感性之前，治疗药物应包括万古霉素及头孢曲松。⑧真菌性IE：病死率高达80%～100%，药物治愈相当罕见，应在抗真菌治疗期间早期手术切除受累的瓣膜组织，尤其是真菌性的人工瓣膜心内膜炎，并且术后继续使用抗真菌药物方有治愈的机会。首选两性霉素B（amphotericin B），初始0.1 mg/（kg·d），逐步增加至1 mg/（kg·d），总剂量1.5～3 g。两性霉素B毒性大，可引起发热、头痛、显著的胃肠反应、局部血栓性静脉炎和肾功能损害以及神经精神方面的改变。氟康唑（fluconazol）和氟胞嘧啶（flucytosine）毒性相对较低，单独使用仅有抑菌作用，如与两性霉素B合用，可增强杀菌效果，同时可减少两性霉素B的用量，降低不良反应的发生。氟康唑用量为200～400 mg/d。⑨立克次体性IE：可选用四环素（tetracycline）2 g/d静脉滴注，治疗6周。对临床高度怀疑立克次体性IE而反复血培养阴性者，可经验性按肠球菌和金黄色葡萄球菌抗感染治疗，选用大剂量的青霉素和氨基苷类抗生素治疗2周。同时通过血培养和血液学检查，除外真菌、支原体感染。
3）全身支持疗法：卧床休息；给予高热量易消化的饮食；维持水电解质和酸碱平衡；补充维生素；根据病情采用少量多次输血或输注新鲜血浆，以增强机体抵抗力。(https://www.daowen.com)
4）抗凝治疗：发生肺栓塞或深静脉血栓形成时，可短期使用华法林抗凝治疗，维持INR为2.0～3.0。
5）IE的复发与再发：复发是指抗生素结束治疗6个月内或治疗期间再现感染征象或血培养再现阳性。IE的复发率为5%～8%。早期复发多在3个月以内，可能原因为赘生物内深藏的细菌难以全部杀灭，或者抗生素治疗不充分、抗生素耐药，或者出现二重感染，或者伴发严重并发症等。IE复发需要再次抗感染治疗，经验用药常与原来治疗方案类似，但抗生素的疗程要适当延长。再发为IE最初发病治愈6个月以后，其心脏表现和血培养阳性重新出现。通常由不同的细菌和真菌引起，仍需血培养和药敏试验结果指导抗感染治疗。
（2）外科治疗：文献报道，IE住院期间病死率达到10%～26%，约57%的患者有1种并发症，26%的患者有两种并发症，14%的患者有3种或以上的并发症。几乎50%的患者必须进行外科手术治疗。积极而合理选择手术治疗，可进一步降低病死率，明显改善预后。治疗IE的主要术式包括局部病灶清除术（赘生物或脓肿）、瓣膜修补、瓣膜置换。瓣膜修补或置换视病情的严重程度和瓣膜损害的程度而定。主动脉瓣同种移植是治疗主动脉瓣急性IE伴瓣周脓肿的有效方法，其手术病死率和再感染率较机械瓣或生物瓣置换术明显降低。急性IE发生心功能不全时手术的时机取决于心功能不全的严重程度，NYHA心功能≥Ⅲ级、肾功能不全、老年患者预后较差。正确判断外科手术的最佳时机及其安全性，需要包括心内科、心外科以及感染科等多科医生共同作出决策。
IE患者手术的总适应证为心力衰竭、不能控制的感染、栓塞。《2009年ESC关于IE诊治指南》将IE实施外科手术按其实施的时间分为紧急手术（24小时内）、急诊手术（数天内）和择期手术（住院期间）。①紧急手术：自身的或置入性的瓣膜IE导致的心力衰竭或心源性休克。原因为急性瓣膜关闭不全、严重的置入瓣膜功能不全、瘘管形成。②急诊手术：自身或置入瓣膜感染性心内膜炎出现持续性心力衰竭，血流动力学障碍或脓肿；置入瓣膜感染性心内膜炎为金黄色葡萄球菌或革兰阴性细菌感染；赘生物＞10 mm伴有栓塞事件；赘生物＞10 mm伴有其他并发症；巨大的赘生物＞15 mm。③择期手术：严重的二尖瓣和主动脉瓣关闭不全伴心力衰竭，对药物治疗反应好；置入瓣膜IE瓣膜开裂或心力衰竭对药物治疗反应好；脓肿或者瓣环扩展；排除心内膜的持续感染；真菌或对抗菌药物耐药的其他感染。2010年以Duke大学为中心的28个国家61个中心5年的前瞻性队列研究，共纳入1 552例自体瓣膜感染性心内膜炎患者，结果显示早期的外科手术干预（中位时间为7天）明显减少住院期间病死率（12.1%对比20.7%）；在进行基线条件的匹配后，仍减少5.9%的病死率。
《2009年ESC关于IE诊治指南》中，对于外科手术时机并没有给出明确的时间。Olaison等对活动期IE的手术时机进行分析与总结后认为：①需要确诊IE当天手术的情况：伴二尖瓣早期关闭的急性主动脉瓣反流，冠状动脉窦破裂到右心腔或破裂到心包。②确诊IE 24～48小时内手术的情况：瓣膜梗阻，不稳定性瓣膜移植物，伴心力衰竭的（NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ）急性二尖瓣反流或主动脉瓣反流，室间隔穿孔，瓣环或主动脉脓肿形成，主动脉窦或主动脉假性或真性动脉瘤形成，瘘管形成，出现新的传导阻滞。③合适的抗生素治疗7～10天内出现重要的栓塞事件，赘生物直径＞10 mm，而具有活动性，抗生素治疗无效或无反应。④早期手术的情况：葡萄球菌性PVE，早期的PVE（瓣膜置换术后≤2个月），有进行性瓣周漏证据，合适的抗生素治疗7～10天后，瓣膜功能失常并发感染不能控制（排除非心脏原因的发热、菌血症等），真菌性IE尤其是由酵母菌引起者，难以治疗的微生物感染。
目前，外科手术是IE治疗中重要组成部分，尤其对于合并心力衰竭、感染扩散或者栓塞事件的预防手术治疗会起到药物治疗无法替代的作用。各国相关指南对IE手术治疗的适应证基本达成一致，尽管合适的手术时机还存在争议，但必须意识到外科治疗尤其在感染未完全控制情况下，切实掌握好手术适应证和时机，并做到个体化治疗显得至关重要。