4.1.7 调脂药物的临床应用
临床上可供选择的调脂药物可分为6类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂以及其他，其中他汀类药物在冠心病一级和二级预防中循证医学证据充分，具有里程碑式的意义。
（1）他汀类调脂药物
1）药理作用：他汀类属于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，与细胞内早期过程中胆固醇合成限速酶（HMG）结构类似，可竞争性抑制该酶的活性，使细胞内胆固醇合成减少，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的摄取和分解代谢，并可抑制VLDL的合成。其药理作用包括显著降低TC、LDL-C和apo B，轻度降低TG和升高HDL-C，同时具有抗感染、稳定斑块、保护血管内皮、抗血小板等重要作用。
2）循证医学：早期的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等大规模临床试验，为他汀类药物防治冠心病提供了坚实的证据。上述研究均证实他汀类药物可降低LDL-C、TG水平，升高HDL-C水平，其中LDL-C大幅度下降；冠心病病死率和致残率显著降低，尤其是总病死率显著降低，而非心血管疾病病死率（如癌症、自杀等）并未升高，结果表明他汀类药物在临床上的有效性和长期应用的安全性。随后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列临床试验，更深入地探讨了他汀类药物在不同阶段、不同范围冠心病的临床应用，使他汀类药物应用从稳定性冠心病扩展到冠心病急性发病时，以及不同的危险人群。试验还探讨了对高危冠心病患者积极降脂的可能性与临床价值，表明使血浆LDL-C降至2.59 mmol/L也能获益。冠状动脉旁路移植术后试验（post-CABG）、AVERT、MIRACL、PROVT-IT、TNT和IDEAL研究结果均显示，积极降脂治疗使LDL-C降至2.07 mmol/L左右可获得更大的临床益处，表明对于极高危人群，将LDL-C降至更低水平也是临床合理的选择。
3）降脂效果：他汀类药物包括辛伐他汀（simvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和匹他伐他汀（pitavastatin）。他汀类药物总体上可使LDL-C降低18%～55%，HDL-C升高5%～15%，TG降低7%～30%。他汀类药物在标准剂量的降脂效果见表4-1。他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与剂量相关，但不呈直线相关性。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增高5%，降低LDL-C的幅度为7%。目前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30%～40%。
表4-1 他汀类药物标准剂量的降脂效果
国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀类药物成分，其中主要成分是洛伐他汀。常用剂量为0.6 g，每日2次，可使TC降低23%，LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6%。
4）不良反应：大多数患者对他汀类药物的耐受性良好，不良反应通常较轻且短暂，严重并发症极为少见。主要包括：①神经精神症状，如头痛、失眠、抑郁；②胃肠道症状，消化不良、腹泻、腹痛、恶心等；③肝功能损害，肝酶升高、肝炎、肝功能衰竭（罕见）等；④肌病，肌痛、肌炎、肌溶解；⑤肾功能损害，尿蛋白、肌酐升高；⑥糖尿病。
5）他汀类药物与肝功能损害
肝损害的临床试验：荟萃分析13个临床试验的49 275例常规他汀类药物治疗患者，涉及洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀治疗，其肝功能异常在他汀类药物组为1.14%，与安慰剂组无显著差异（1.05%），仅有氟伐他汀组肝功能异常较对照组明显升高，因此常规剂量的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀治疗不会增加肝功能异常的风险。而大剂量治疗时肝功能异常发生率明显增高，有包括27 548例患者、平均随访时间为3.4年的荟萃分析显示，阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg治疗虽然心血管事件风险显著下降，但肝功能异常的风险显著增加。非酒精性肝病肝功能异常的冠心病患者的随访研究（greek atorvastatin and coronary-heart-disease evaluation，GREACE）是包括1 600例非酒精性肝病肝功能异常的冠心病患者的随访研究，结果显示他汀类药物治疗降低了心血管事件风险和改善肝功能，有明确的获益，而非治疗组肝转氨酶继续升高，表明非酒精性肝病患者也可安全使用。
肝功能异常：有0.5%～2.0%的病例发生肝转氨酶升高，且呈剂量依赖性，大剂量他汀类药物应用较常规剂量时发生率升高，大多数患者减少剂量可使升高的转氨酶回落。当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶并不一定升高。他汀类药物造成肝损害除了剂量依赖外，尚无有力的证据表明与其他因素有关，但有关研究提示可能与药物之间的相互作用、并发症（心力衰竭、肾功能不全或糖尿病等）影响他汀类代谢有关联。目前认为，与基线肝转氨酶水平升高的患者相比，肝转氨酶水平轻度升高的患者接受他汀类药物治疗并不增加肝毒性。统计分析发现他汀类相关肝衰竭的发病危险大约为每百万人服用他汀类药物1年仅有1例患者发生，可能与遗传性的特异体质有关。
肝功能监测：美国FDA建议，删除原有他汀类药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝转氨酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝转氨酶检测，此后仅当临床需要时才检测肝转氨酶。在应用他汀类药物前，对肝基本状况进行评估，包括肝功能检验，如果发现有转氨酶升高及慢性肝功能不全，应当进行详细评估，以决定是否接受他汀类药物治疗。在他汀类药物治疗过程中，如无相应的临床症状或体征，常规监测肝功能的意义不大，并不能增加患者的安全性。在长期用药过程中，如果出现肝损害的临床表现如黄疸、肝肿大、乏力不适以及嗜睡等，血浆肝转氨酶与直接胆红素的升高是判定有无肝损害的重要指标，此时如果确认有肝损害，应当停用他汀类药物治疗。
禁忌使用的情况：禁用于胆汁淤积和活动性肝病患者。对于代偿性肝硬化并非禁忌，而失代偿性肝硬化应避免使用。对于非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝炎，他汀类药物使用是安全的。此类患者心血管病的风险增高，应当接受他汀类药物治疗。尚无证据表明基础肝功能异常会增高他汀类药物治疗引起肝不良反应的风险。
6）他汀类药物与肌病
临床证据：总结和分析20个临床试验表明，中低剂量他汀类药物治疗引起肌痛、肌炎和肌溶解的发生率分别为190.5/10万、1.6/10万、0/10万。其他研究结论与其相近，包括35个临床试验、涉及74 102例患者的荟萃分析表明，在并发症较少的中青年患者，常规剂量的他汀类药物治疗并未显著升高肌痛、肌酶升高和横纹肌溶解的风险。目前认为，他汀类药物引起骨骼肌损害的发生率很低，肌溶解发生率极其少见。老年、伴有其他疾病和大剂量他汀类药物治疗是增加风险的常见因素。
骨骼肌损害的临床表现：他汀类药物引起的肌病包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴有肌酸激酶（CK）的升高。肌炎有肌肉症状，并伴有CK升高。肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高并超过正常上限的10倍，以及肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，严重者引起死亡。不同他汀类药物的肌肉不适发生率不同，约为5%。有些患者无肌肉不适，而有轻至中度的CK升高，应与其他原因引起者鉴别。横纹肌裂解是肌炎的严重表现，具有致命性，需要高度重视。单用标准剂量的他汀类药物治疗很少发生肌炎，但大剂量使用或与其他有关药物合用时，肌炎发生率增高。多数他汀类药物由肝脏细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）进行代谢，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物合用时，会发生不利的相互作用。联用贝特类（尤其吉非罗齐）和烟酸类（罕见）有可能增高发生肌病的危险。他汀类药物忌用于孕妇。
骨骼肌损害的危险因素：①高龄（尤其是年龄≥80岁）患者（女性多见）；②体型瘦小、虚弱；③多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其是糖尿病肾病）；④合用多种药物，尤其是合用与他汀类药物代谢有关的肝酶P450系统的诱导剂和抑制剂时；⑤围术期；⑥剂量过大；⑦饮用大量西柚汁和酗酒（肌病的非独立易患因素）。与肝酶P450系统相关的诱导剂和抑制剂有：①CYP3A4，与其相关的他汀类药物，如阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。其诱导剂包括苯妥英钠、苯巴比妥、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、金丝桃；其抑制剂包括吡咯抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑、氟康唑）、大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）、三环类抗抑郁药、奈法唑酮、万拉发辛、氟西汀、舍曲林、环孢素、他克莫司、地尔硫䓬、维拉帕米、胺碘酮、咪达唑仑、皮质类固醇激素、他莫昔芬、人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂。②CYP2C9，与其相关的他汀类药物有氟伐他汀、瑞舒伐他汀。其诱导剂包括利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、曲格列酮；其抑制剂包括酮康唑、氟康唑。
发生机制：尚不明确。目前多认为与辅酶Q10有关。辅酶Q10是HMG-CoA还原酶的下游产物，有人认为他汀类药物抑制HMG-Co A还原酶而降低了辅酶Q10的血浓度，继而引起骨骼肌线粒体呼吸链功能的异常，导致肌肉症状和肌酶升高。目前有补充辅酶Q10防治肌病的病例报告和小样本研究，提示能够预防骨骼肌损害。但也有结果相反的研究，其效果有待于进一步证实。此外，有研究认为他汀类药物降低胆固醇的合成，而胆固醇是合成维生素D的原料，他汀类药物治疗可能引起维生素D的不足，从而影响肌细胞的代谢，与肌病的发生存在一定关系。临床上使用维生素D治疗他汀类药物引起的肌病，患者疗效并不一致。
7）他汀类药物与肾功能损害
他汀类药物与肾功能损害：①尿蛋白，不同的他汀类药物临床试验结果差异很大。相关研究显示，辛伐他汀和普伐他汀被认为显著减少尿蛋白，而部分研究提示，氟伐他汀和瑞舒伐他汀可能增加尿蛋白的风险。在接受瑞舒伐他汀80 mg治疗的患者中，2%的患者尿蛋白升高。美国FDA汇总数据表明，瑞舒伐他汀80 mg治疗可引起尿蛋白升高，40 mg导致尿蛋白重度升高，＜20 mg与其他他汀类药物及空白对照组对尿蛋白的影响相当，呈剂量依赖性，并且随着停药、减量甚至继续用药会缓解和消失，提示尿蛋白的产生是可逆的。②肌酐，体外研究和临床试验表明他汀类药物极少引起肌酐升高。应用他汀类药物引起尿蛋白升高与肾损害之间尚无明确的关系。但以瑞舒伐他汀为代表的部分他汀类药物有引起尿蛋白升高的风险，即使极少引起肌酐升高，也应当减少剂量或更换其他他汀类药物，以避免严重肾损害的风险。③肾功能不全，尚未发现肾功能不全的报道。对于他汀类药物引起肌酐升高者应当注意监测，并调整药物剂量或更换其他药物，以避免严重的肾损害。
他汀类药物与肾动脉狭窄：90%以上的肾动脉狭窄由动脉粥样硬化引起，他汀类药物是常规的治疗药物。Daniel等对4 040例年龄＞65岁的肾动脉狭窄患者进行了人群队列研究，其中42%的患者服用他汀类药物，平均随访3.3年，发现治疗组显著降低了心、肾相关事件的风险，提示对透析、因肾病住院、恶性高血压病有显著的预防作用，但对急性肾衰竭影响不明显。表明在降低心、肾事件风险的同时，对肾脏具有保护作用。
他汀类药物与慢性肾病：临床研究证实他汀类药物降低尿蛋白，对中重度慢性肾病患者可延缓肾功能不全的进展，并且对尿蛋白阳性的患者更为显著。近年LIVES（the LIVALO effectiveness and study）研究纳入了20 279例慢性肾病患者，在治疗104周中，eGFR平均升高5.4 ml/（min·1.73 m2），同时这种获益呈时间依赖性。PLANET（prospective evaluation of proteinuria and renal function in diabetic patiens with propressive renal disease）I期和Ⅱ期研究组收集了以蛋白尿为主要表现的慢性肾病患者，结果表明大剂量阿托伐他汀（80 mg/d）能够显著降低尿蛋白，同时不影响肾功能。但中等剂量的瑞舒伐他汀（40mg/d）对肾功能有明显影响，每年eGFR下降8 ml/（min·1.73 m2），并且对尿蛋白无改善作用。另有多中心、随机、双盲、对照临床研究纳入了6 600例轻度肾功能不全但无心血管疾病的患者，洛伐他汀治疗组和对照组对改善肾功能无明显效果。目前认为，对于慢性肾病患者，他汀类药物治疗降低心血管事件的风险是比较明确的，但改善肾功能或减少尿蛋白的效果尚不确定，并无证据表明慢性肾病会增加他汀类药物引起肾脏损害的风险。
8）他汀类药物与癌症的相关性：Dale等荟萃分析26个临床试验表明，他汀类药物治疗对癌症的发生率无明显影响，对癌症患者的病死率也无显著影响。然而，具体到不同的癌症患者其研究结果存在着差异。①乳腺癌：目前尚无证据表明他汀类药物治疗增高乳腺癌的风险，总结2000～2010年的18个临床研究，仅有1个临床研究增加了乳腺癌发生的风险，4个临床研究降低了乳腺癌发生的风险，其他研究结果无显著性差异。目前，倾向于疏水性他汀类药物和长期治疗是有利于降低乳腺癌风险的主要因素。②结肠与直肠癌：汇总2005～2010年的14个临床应用他汀类药物预防结直肠癌的观察性研究，仅有2个研究结果显示降低了35%～45%结直肠癌发生的风险，其他临床研究均未出现明显差异。另外，大型对照临床研究显示，他汀类药物治疗可能降低30%结直肠癌转移的风险。但也有研究认为长期使用他汀类药物治疗降低直肠癌的发生风险，在他汀类药物和非固醇类抗炎药合用时更为显著。③肺癌：自2000～2010年的10个观察性研究中，2个研究结果是降低了肺癌发生的风险，且在连续治疗4年后获益最大，仅1个临床研究结果提示增加了女性患者肺癌发生的风险，其他研究无显著差异。④前列腺癌：WSCPS（the west of scotland coronary prevention study）研究进行了10年随访的结果显示，普伐他汀增加了前列腺癌发生的风险，其结果争议较大。总结2000～2010年的其他19个相关研究，有3个临床研究增加了前列腺癌发生的风险，而7个临床研究结果相反，其余9个研究无显著差异。对6个随机临床研究和13个观察性研究进行荟萃分析表明，他汀类药物治疗与前列腺癌之间没有明确的关系。
综合目前的临床研究，尚无证据表明他汀类药物治疗有增加癌症发生的风险。临床上应当根据目前的国内外指南合理选择使用，以有效降低心血管事件的风险。
9）他汀类药物与新发糖尿病
临床证据：瑞舒伐他汀预防C-反应蛋白升高的男性和女性血管事件（rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein，JUPITER）研究是一项大规模的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的一级预防试验，入选了17 802例健康人（基线无心血管病和糖尿病），随机分为瑞舒伐他汀（20 mg/d）治疗组和安慰剂组，平均随访1.9年。结果治疗组主要终点事件较安慰剂组降低44%，但新发糖尿病升高了26%。Sattar等荟萃分析包括JUPITER在内的13个以安慰剂随机对照的临床试验，纳入了91 140例受试者，旨在研究他汀类药物治疗组与新发糖尿病的关系，结果显示他汀类药物较安慰剂组新发糖尿病的风险升高了9%。Rajpathak等对5项试验51 619例受试者的荟萃分析显示，新发糖尿病风险升高了13%。综合目前的临床试验表明，他汀类药物具有升高血糖、Hb Alc和增高新发糖尿病的风险，但不同药物和不同剂量增加的风险程度不同。在PROVE-IT TIMI试验中，4 162例急性冠状动脉综合征患者随机分为标准剂量治疗组（普伐他汀40 mg/d）和强化治疗组（阿托伐他汀80 mg/d），其亚组分析显示强化治疗组较标准治疗组Hb Alc有明显升高。荟萃分析结果表明，标准剂量的他汀治疗组与强化治疗组比较，后者新发糖尿病的风险明显增高。根据该荟萃分析结果提出，增加新发糖尿病风险的危险因素包括空腹血糖水平、肥胖、高三酰甘油血症和高血压。同时发现对于无或有1个危险因素的患者，即使应用大剂量的阿托伐他汀，新发糖尿病的发生率也无明显增高；对于有3个危险因素的高危患者，无论是否使用他汀类药物，新发糖尿病均增多，强化治疗组更为显著。
发生机制：目前尚不清楚。可能的机制包括：①葡萄糖经葡萄糖转运体摄入β细胞，由葡萄糖激酶（细胞内葡萄糖代谢的限速酶）磷酸化为6-磷酸葡萄糖后启动级联反应，使ATP依赖的钾通道关闭，细胞膜去极化，并且L型钙通道开放，钙离子内流，引起含有胰岛素的微粒分泌。胆固醇负荷可抑制葡萄糖激酶的活性，减少葡萄糖磷酸化，ATP生成与钙离子内流减少，导致含有胰岛素的微粒分泌受损。而他汀类药物可能通过抑制葡萄糖诱导的钙离子依赖的胰岛素分泌。②他汀类药物还可通过减少糖代谢过程的多种代谢产物，如抑制辅酶Q10的合成，致ATP生成减少，胰岛素分泌受到抑制；抑制类异戊二烯，下调细胞膜上葡萄糖转运蛋白-4，使脂肪细胞对葡萄糖的摄取减少。相关研究已证实，他汀类药物可减少葡萄糖转运蛋白-4的表达，使糖耐量受损。③炎症反应以及氧化应激参与胰岛β细胞的损伤。尽管他汀类药物有抗炎作用，但对HMG-CoA还原酶的抑制可引起LDL受体上调，细胞对LDL-C的摄取增多，细胞内LDL-C增多可能刺激细胞内的免疫应答引起炎症反应，损伤β细胞的功能及其完整性。
新发糖尿病的影响：临床研究显示，他汀类药物相关的新发糖尿病患者的病死率和主要心血管事件并未升高。CTT（the cholesterol treatment trialists）荟萃分析表明，无论患者有无血管病史，使用他汀类药物治疗每降低LDL-C 1 mmol/L能够减少5.4例糖尿病患者的主要冠状动脉事件，提示他汀类药物的治疗获益显著超过其风险，大剂量他汀类药物治疗糖尿病患者同样获益。预计他汀类药物治疗498例患者会发生1例新发糖尿病，而治疗155例患者可减少1例心血管事件，他汀类药物的获益显而易见。
10）他汀类药物严重不良反应的监测(https://www.daowen.com)
肝损害：在启用他汀类药物治疗时，需检测丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和CK。轻度转氨酶升高（＜正常上限的3倍）并不作为治疗的禁忌证，无症状的轻度CK升高常见。对于应用他汀类药物治疗前已有ALT、AST及CK升高者，应用过程中应当定期随访与监测。
肌病：严格注意增加肌病危险的相关因素，根据临床情况合理选择和使用他汀类药物。如果治疗过程中患者有肌肉症状，应当监测CK，并与治疗前进行对比，同时监测促甲状腺素水平。若患者有肌肉不适和（或）无力，伴或不伴CK升高（小于正常上限的3倍），应排除其他常见原因如运动或体力活动；当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK升高大于正常上限的3倍而＜10倍，应当加强随访。每周监测CK水平，若进行性升高，他汀类药物减量或暂时停用。如果患者出现肌病症状，一旦CK升高大于或等于正常上限10倍，必须立即停药。国内已有应用他汀类药物发生不良反应而致死的案例，说明在积极推广他汀类药物治疗的同时，应当严密监测，合理使用。
新发糖尿病：2012年美国FDA基于目前临床资料的回顾分析，提出他汀类药物与新发糖尿病之间确实存在明确关系，要求更改他汀类药物的安全性说明，增加他汀类药物对新发糖尿病和对Hb Alc、空腹血糖的影响，以及相应检测的信息，提示消费者他汀类药物可能导致血糖和Hb Alc水平升高等风险。
（2）贝特类调脂药物
1）药理作用：为苯氧芳酸衍生物，是一种过氧化物酶增殖体活化受体α（PPAR-α）激动剂。PPAR-α是一种核转录因子，主要在肝、心、肾和骨骼肌中表达，在脂肪代谢、糖代谢和炎症过程中发挥重要作用。贝特类药物通过激活PPAR-α，刺激脂蛋白脂酶（LPL）基因的表达，增强LPL脂解活性，从而降低血浆TG水平，并减少胆固醇脂转运蛋白（CETP）介导的脂质交换作用，使LDL由小而致密颗粒向大而疏松颗粒转变，降低血浆LDL水平。贝特类药物还可以增强apo A I和apo AⅡ的表达，升高HDL-C水平，促进胆固醇的逆转运。研究发现，非诺贝特可以显著降低餐后TG和富含TG脂蛋白残粒水平45%～70%，降低氧化脂肪酸15%。贝特类药物还具有抗感染、改善内皮、改善胰岛素抵抗等作用。
2）适应证及用法：适用于高三酰甘油血症，以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。禁用于严重肝肾功能不全、孕妇、哺乳期和即将受孕的妇女。本品可增强抗凝药物的抗凝作用。用法：非诺贝特0.1 g，每日3次；微粒化非诺贝特胶囊0.2 g，每日1次；苯扎贝特0.2 g，3次每日；吉非贝齐0.6 g，2次每日。贝特类药物可使TC降低6%～15%，LDL-C降低5%～20%，TG降低25%～50%，HDL-C升高5%～20%。
3）相关临床试验：包括赫尔辛基心脏研究（Helsinki heart study，HHS）、退伍军人管理局高密度脂蛋白胆固醇干预研究（veterans affairs high-density lipoprotein cholesterol intervention trial，VA-HIT）、苯扎贝特心肌梗死预防研究（Bezafibrate infarction prevention，BIP）、糖尿病粥样硬化干预试验（diabetes atherosclerosis intervention study，DAIS）、非诺贝特糖尿病干预预防事件试验（Fenofibrate intervention and event lowering in diabetes，FIELD）等证实，贝特类药物可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠状动脉事件。HHS证实，吉非贝齐可降低TG 43%，也可降低冠心病发病率。VA-HIT以低HDL-C水平为主要的血脂异常的冠心病患者为研究对象，其目的是观察药物升高HDLC和降低TG是否可减少冠心病事件。结果表明，吉非贝齐治疗5年后TG降低31%，HDL-C升高6%，LDL-C无明显变化。非致死性心肌梗死或冠心病死亡（一级终点）发生的相对危险率下降22%，同时发生脑卒中的危险性下降，但死亡的危险性下降未达到统计学意义。BIP对有心肌梗死或心绞痛病史者，应用苯扎贝特治疗6.2年，与安慰剂比较，致死性和非致死性心肌梗死/猝死（一级终点）相对危险性降低9%（P＞0.05）；亚组分析表明，基线TG＞2.26 mmol/L者，苯扎贝特治疗组一级终点的相对危险降低40%（P＜0.05）。在FIELD中，低危糖尿病患者用非诺贝特治疗5年，与安慰剂比较，非致死性心肌梗死和总心血管事件显著减少，但病死率降低未达到统计学意义。
4）不良反应：常见口干、食欲减退、胆石症等，个别肝转氨酶、肌酐和CK升高，偶见性功能减退、嗜酸性粒细胞减少与皮疹，停药后多可恢复。因贝特类单用或与他汀类合用（尤其吉非罗齐）时有发生肌病的危险，应定期监测肝转氨酶与血浆CK。吉非贝齐的安全性不如非诺贝特，如联用他汀类时推荐非诺贝特。
（3）烟酸类调脂药物
1）药理作用：烟酸（nicotinic acid）属B族维生素，当用量超过作为维生素使用的剂量范围时有明显的降脂作用。调脂作用的机制尚未完全明确。可能的降脂机制有：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝中VLDL合成和分泌；能够升高HDL-C，且明显优于其他常用的调脂药物。已知烟酸能够促进apo A I和apo AⅡ的合成，是调脂药物中独特的；此外，还能降低血浆纤维蛋白原的水平。
2）适应证及用法：烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显，且难以耐受，现多不选用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻、中度糖尿病患者坚持服用也未见明显的不良反应。烟酸缓释片常用剂量为1～2 g，每日1次。初始剂量为0.375～0.5 g，睡前服用；4周后增量至1 g/d，逐渐增至最大剂量2 g/d。烟酸可降低TC 5%～20%、LDL-C 5%～25%、TG 20%～50%，升高HDL-C 15%～35%。阿昔莫司（acipimox）是临床上常用的烟酸类衍生物，与烟酸相比，半衰期长，抗脂持续时间长，疗效相对较好，并能改善糖代谢。适用于高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症，或以TG升高为主的混合型高脂血症。
3）相关临床试验：包括冠心病药物治疗方案（coronary drug project，CDP）、降低胆固醇和动脉硬化研究（cholesterol-lowering atherosclerosis study-I，CLAS-I）、家族性粥样硬化治疗研究（familial atherosclerosis treatment study，FATS）、高密度脂蛋白粥样硬化治疗研究（HDL-atherosclerosis treatment study，HATS）、降胆固醇治疗时观察动脉生物学（arterial biology for the investigation of the treatment effects of reducing cholesterol-2，ARBITER2）研究等证实，烟酸能降低主要冠状动脉事件，并可能减少总病死率。CDP的入选患者经过6年治疗，单用烟酸治疗与安慰剂相比，可降低非致死性心肌梗死的危险率达27%；随访15年，总病死率降低11%。在CLAS-I中，2年的烟酸+考来替泊联合治疗可明显减缓冠状动脉粥样硬化的进程，并促使冠状动脉斑块消退，治疗组斑块消退16.2%，而对照组为2.4%。继续治疗2年（cholesterol-lowering atherosclerosis study-Ⅱ，CLAS-Ⅱ）试验也证实可获益，治疗组只有14%而对照组有40%发生新的冠状动脉斑块；已存在冠状动脉斑块的患者治疗组斑块消退者达18%，而对照组只有6%。在FATS中，对照组中46%受试者冠状动脉病变有进展，11%有斑块消退，而烟酸+考来替泊联合治疗组25%有进展，39%有斑块消退。在HATS中，治疗3年后，安慰剂组平均冠状动脉狭窄进展3.9%，而烟酸+辛伐他汀治疗组消退0.4%，临床事件相对减少60%。一项使用高分辨率MRI检查研究显示，与对照组相比，烟酸治疗组的颈动脉斑块脂质核心区域变小，脂质成分减少。在ARBITER2研究中，对伴有低HDL-C水平的冠心病患者，在已常规使用他汀类药物的基础上，加用缓释烟酸治疗，并检测颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）的变化以评估粥样硬化进程。加用中量烟酸（1 g/d）治疗12个月后，HDL-C水平提高了21%，对照组的平均CIMT增长明显（0.044 mm±0.100），而联合治疗组CIMT无改变（0.014 mm±0.104）。结果表明，联合烟酸治疗延缓了动脉粥样硬化发展的进程。
4）不良反应：常见颜面潮红、消化道反应、高血糖、肝损害、高尿酸血症或痛风等。绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风，相对禁忌证为消化性溃疡、高尿酸血症。缓释型烟酸制剂的不良反应较轻。阿昔莫司不良反应较少，不影响尿酸代谢，偶有胃肠道反应。
（4）胆酸螯合剂
1）药理作用：主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速血液中LDL清除，使血浆LDL-C水平降低。
2）适应证与用法：适用于纯合子家族性高胆固醇血症，但对于任何类型的高三酰甘油血症均无效。对混合型高脂血症需与其他调脂药合用。绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和TG＞4.52 mmol/L；相对禁忌证为TG＞2.26 mmol/L。用法为考来烯胺4～16 g/d、每日3次，考来替泊5～20 g/d、每日3次。胆酸螯合剂可使TC降低15%～20%，LDL-C降低15%～30%，HDL-C升高3%～5%，对TG无降低或稍有升高。临床试验证实能降低主要冠脉事件的发生和冠心病病死率。
3）不良反应：常见胃肠不适、便秘、味觉低下。进食纤维食物可预防便秘，味觉低下时使用调味剂。因胆酸螯合剂影响某些药物的吸收如脂溶性维生素A、D、E、K等，长期服用需补充脂溶性维生素、钙剂和叶酸等。
（5）其他调脂药物
1）依折麦布（ezetimibe）：口服后被迅速吸收，且广泛地结合成依折麦-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，可促进肝脏LDL的代谢。常用剂量为10mg/d，可使LDL-C降低17%～23%，HDLC升高或无影响，TG降低5%～10%。合用他汀类药物对LDL-C、HDL-C和TG的作用增强，安全性和耐受性良好。最常见的不良反应为头痛和恶心，极少数患者ALT、AST和CK升高大于正常上限的3倍。考来烯胺可使依折麦布的曲线下面积增大55%，不宜同时服用，联合用药时需在服用考来烯胺前2小时或后4小时服用。环孢菌素可增加其血药浓度。
2）普罗布考（probucol）：通过掺入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢而发挥调脂作用。机制为：抑制apo B合成、促进LDL的分解，促使血浆中的TC进入胆汁排出，同时抑制apo A I合成而使血HDL-C降低。普罗布考可使血浆TC降低20%～25%、LDL-C降低5%～15%，HDL-C也可明显降低（达25%），对三酰甘油尚无影响。普罗布考还是一种抗氧化剂，能预防LDL氧化修饰，有利于抑制动脉粥样硬化的形成和发展。该药还能使黄色瘤减轻或消退、动脉粥样硬化病变减轻，其确切作用机制至今未明。有研究认为，普罗布考可降低HDL-C水平，并改变HDL的结构和代谢功能，提高HDL把胆固醇运载至肝脏进行代谢的能力，更有利于HDL发挥抗动脉粥样硬化的作用。主要适用于高胆固醇血脂，尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。常用剂量为0.5 g，每日2次。常见的不良反应，包括恶心、腹泻、消化不良等，也可引起嗜酸性粒细胞增多、血浆尿酸浓度增高。最严重的不良反应为Q-T间期延长，虽极为少见，但对于有室性心律失常或Q-T间期延长者禁用。忌用于孕妇、哺乳期妇女和儿童，停药后6个月内不宜怀孕。
3）多烯康（n-3-脂肪酸）：为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）复方制剂，均为海鱼油的主要成分，其制剂为乙酯，高纯度的制剂用于临床。可降低TG，对LDLC、HDL-C轻微升高或无影响。主要作用机制为抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从肠道排出。其降脂效果与使用剂量及基础TG水平有关，血TG正常时几乎无降脂作用，若血TG＞2.26 mmol/L则降脂效果显著。当用量为2～4 g/d时，可使TG下降25%～30%。主要用于高三酰甘油血症，可与贝特类药物合用治疗严重高三酰甘油血症，也可与他汀类药物合用治疗混合性高脂血症。本品尚有降低血压、抗血小板聚集和抑制炎症反应的作用。CISSI预防研究是针对心肌梗死后患者，用多烯康（800 mg/d）治疗3.5年，与安慰剂比较，全因死亡危险性降低20%，冠心病死亡危险性降低30%，猝死危险性减少45%。不良反应少见，有2%～3%的患者服药后出现消化道症状，如恶心、腹胀、便秘，少数病例可出现肝转氨酶或CK轻度升高，偶见出血倾向。有研究表明，每日剂量高至3 g时，临床尚无明显的不良反应。与他汀类药物或其他调脂药物合用时，无不良的药物相互作用。多烯康中的EPA加DHA含量＞85%，否则达不到临床疗效。常用剂量为0.5～1 g，每日3次。近年来发现，多烯康有预防心律失常和心源性猝死的作用。
4）胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂：为目前升高HDL-C最显著的药物。目前开发了3种CETP抑制剂：torcetrapib、dalcetrapibyu与anacetrapib。脂质水平管理对动脉粥样硬化事件影响的调查（the investigation of lipid level management to understand its impact in atherosclerotic events，ILLUMINATE）研究中由于torcetrapib升高HDL-C的同时带来病死率的升高，已停止应用。关于dalcetrapibyu与anacetrapib以及调脂药物载脂蛋白模拟肽（促进胆固醇从脂蛋白中转出，且具有显著的抗炎作用）的有效性与安全性，尚需进一步的临床研究。
（6）调脂药物的联合应用
1）联用调脂药物的优点：①单一调脂药物难以达标时，联合用药可提高达标率；②联合用药充分发挥药物的互补作用，有利于调整多种血脂异常，特别是混合型高脂血症；③联用调脂药物增强降低心血管病危险的疗效；④避免单一药物增加剂量引起的不良反应，小剂量联合用药以增强安全性。
2）他汀类药物与贝特类药物联合应用：适用于混合型高脂血症和有致动脉粥样硬化血脂谱的患者，尤其是糖尿病和代谢综合征伴有的血脂异常。由于他汀类药物和贝特类药物均有潜在的肝功能损害，并有发生肌病的危险，联用时发生率增多。开始联用时宜用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高，并密切监测ALT、AST和CK。对于老年人、女性、肝肾疾病、甲状腺功能减退的患者，慎用他汀类药物和贝特类药物的联合治疗。值得注意的是，贝特类药物和他汀类药物联用导致肌病的发生增多，并不是一类效应。来自美国食品、药品委员会的药物安全数据显示，吉非贝齐与他汀联用比非诺贝特与他汀类药物联用，横纹肌溶解的发生率升高了15倍，肌病的发生率升高了33倍。在FIELD研究中，有约900例同时使用他汀类药物和非诺贝特的患者，在5年的随访中，没有横纹肌溶解症的发生。ACCORD血脂研究显示，与单用他汀类药物相比，非诺贝特联合他汀类药物治疗时不良事件发生率没有统计学差异。吉非贝齐与非诺贝特在安全性上的差异，可能与药物代谢相互作用的差异有关。他汀类药物主要通过肝脏P450酶（CYP3A4，CYP2C9和CYP2C8）代谢，并有部分通过葡萄糖醛酸化转移酶1A1和1A3代谢。研究发现，吉非贝齐也通过相同的葡萄糖醛酸化转移酶1A1和1A3代谢，造成竞争性抑制。而非诺贝特主要通过葡萄糖醛酸转化酶1A9和2B7代谢。药代动力学研究发现，多种他汀类药物与吉非贝齐合用时，血药峰浓度升高1.8～2.8倍，而非诺贝特对常用他汀类药物代谢没有明显影响。基于安全性考虑和临床研究数据，建议贝特类与他汀类药物联用时，首选非诺贝特，不建议吉非贝齐与他汀类联用。同时，避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫䓬、维拉帕米、胺碘酮等药物联用。
3）他汀类药物与烟酸类联用：在常规他汀类药物治疗的基础上，加用小剂量烟酸是一种合理的联合治疗方法。临床研究结果表明，联合治疗可显著升高HDL-C，而不发生严重的不良反应。高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究（HATS）发现，烟酸与他汀类药物联合治疗可进一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。缓释型烟酸/洛伐他汀复方制剂的临床观察证实其疗效确切、安全，更有利于血脂全面达标。联合使用他汀类药物和烟酸缓释剂的患者中，仍有6%因潮红难以耐受而停药。目前的临床研究并未发现他汀类药物和烟酸缓释剂联用增加肌病和肝毒性的发生。由于烟酸增加他汀类药物的生物利用度，可能有增加肌病的危险，同样需要指导患者并监测ALT、AST和CK。他汀类药物与烟酸类联合治疗较单用他汀类药物治疗有升高血糖的危险，但缓释烟酸制剂新发糖尿病显著减少，糖尿病也并非是禁忌证，但在联合使用他汀类药物和烟酸时应加强血糖监测。
4）他汀类药物与胆酸螯合剂联用：具有协同降低LDL-C作用。研究还表明，两者联用可延缓动脉粥样硬化的发生和发展进程，可减少冠心病事件的发生，且不增加其各自不良反应的风险。由于胆酸螯合剂服用方面存在的不便，此种联合方案仅用于其他治疗无效或不能耐受者。
5）他汀类药物与依折麦布联用：已有较多的临床试验观察了依折麦布与他汀类药物联用的降脂效果和安全性。10 mg/d依折麦布与10 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联用，降低LDL-C的作用与80 mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相当，使降脂达标率由单用他汀类药物的19%提高到联用时的72%。依折麦布与低剂量他汀类药物联合治疗使降脂疗效大大提高，达到高剂量他汀类药物的效果，但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险。临床上在大剂量使用他汀类药物仍不能达标时，加用依折麦布也不失为当前的最佳选择。依折麦布不良反应小，联合使用他汀类药物的患者耐受性好，并且不增加肝脏毒性和肌病的发生。
6）他汀类药物与多烯康联用：是治疗混合型高脂血症有效而安全的选择。临床观察辛伐他汀（20 mg/d）联用多烯康可进一步降低TG、TC和apo E，并且不会增加各自不良反应。由于服用较大剂量多烯康有增加出血的危险，并且对糖尿病和肥胖患者因增加能量的摄入，不适宜于长期应用。