8.4.4 房颤的发病机制
（1）经典学说：房颤的发生机制目前尚未完全阐明，有众多的假设和学说，较为经典的学说包括多发子波折返、自旋波折返和局灶激动学说。
1）多发子波折返：1920年，Levwis提出了折返激动是房颤的发生机制。Moe等，于1959年提出了多发子波折返学说，认为房颤时心房内存在多个折返形成的子波，这些子波是不固定的，而且相互间不停地碰撞、消失、融合，新的子波不断形成。维持子波折返需要一定数量的心肌组织，并受到心肌细胞有效不应期和心肌传导速度的影响。Cox等通过标测发现房颤折返环具有空间和时间上的瞬时性，折返路径不固定。据此设计的迷宫手术通过多条线性切割使心房组织分割成小块状，当每小块的心肌组织小于维持子波折返所需要的心肌组织量时，房颤不再发作。迷宫术成功验证了房内折返学说的正确性。单纯肺静脉隔离并没有分隔大部分心房组织，但依然能治愈房颤，提示多发子波折返学说更多地反映了房颤的维持机制。
2）自旋波折返：自旋波的产生与波裂现象有关。心脏通常被点兴奋源产生的环形波或线性兴奋源产生的平面波所控制。兴奋波的去极化波阵面之后紧随着复极化带。平面波和环形波的波阵面上所有点向前扩散的速度相对恒定，波阵面不可能与复极化带的波尾相遇。然而，如果心肌兴奋性恢复不一致，波阵面与复极化波尾可能在某一特定点遭遇而发生波裂。波裂形成时，波阵面曲率达到最大程度，以致兴奋波被迫开始围绕某一区域旋转，形成自旋波核心或转子。自旋波折返的显著特点是其核心为未被兴奋的可兴奋心肌。自旋波的主旨是貌似随机无序的电活动，实质上是某一确定机制所决定的有序活动。
3）局灶驱动：局灶快速激动的机制可能是自律性增强，也可能是触发活动或折返。激动以驱动灶为中心向四周放射状传导，但周围组织不能产生与驱动灶1∶1的传导，而是颤动样传导。1953年，Scherf等提出了异位局灶心肌自律性增强是房颤发生机制的假说。1992年，Schuessler等发现房颤时心房内存在周长很短的“8”字形折返环，折返环通过向周围组织颤动样传导产生房颤。随后的研究同样发现了房颤时心房内存在单个或多个固定的短周长折返环及颤动样传导。Sanders等发现房颤时主频部位的快速激动驱动房颤。阵发性房颤的主频部位主要位于肺静脉周围，而慢性房颤的主频部位分布较为广泛，对主频部位的消融能终止大部分房颤；腺苷能增加阵发性房颤主频部位的频率，证明了房颤产生的机制是折返。Haissaguerre等提出了“肺静脉波”假说，认为肺静脉及其周围的心房组织是房颤维持的关键部位，来自肺静脉的快速局灶兴奋在此易于出现颤动样传导，并易于形成微折返，使房颤持续下去。该学说本质上也是一种局灶驱动学说。与多发子波折返学说不同，此类研究认为房颤有固定的驱动灶，驱动灶快速激动的机制是微折返。研究发现，90%以上的异位兴奋灶位于肺静脉，尤其是左、右上肺静脉。肺静脉内心肌袖是产生异位兴奋灶的解剖学基础，但也可在界嵴、房室交界区、房间隔、Marshall韧带和心房游离壁等。
目前，较为一致的观点是多发子波折返机制与局灶性机制是参与房颤发生和维持的两种重要机制。房颤发生的电生理机制包括心房内存在折返发生的机制和入心大静脉等的异位局灶的触发机制。异位局灶快速冲动发放引起的房性期前收缩、房性心动过速或心房扑动等能触发房颤，并对房颤的维持起到驱动作用。心房有形成多个子波折返激动的异常基质存在，是房颤发作和维持的必要条件。心房重构及自主神经、体液因子等诸多因素亦参与了房颤的发生与维持，遗传学的研究也为部分类型房颤的发生提供了理论依据。
（2）心房基质与房颤：房颤的发生和维持有两个要素，即具有产生与维持房颤的基质和触发房颤的因素。心房基质在房颤尤其是慢性房颤的维持方面有着重要的作用。房颤基质的形成，除了与原有心房组织病变及结构重构和电重构有关外，也与心房独特的组织结构有关。左心房壁主要由Bachmann束、间隔肺静脉束和间隔心房束组成，3个肌束的走行不一致，互相重叠在一起，导致左心房局部存在各向异性传导（指兴奋波的传导速度随传导方向和心肌纤维走向之间的关系变化而变化的现象），易于折返的形成和维持。左心房后壁是3个肌束交汇的地方，各向异性传导最为明显。心房组织的结构性原因（如纤维化）和功能性原因（不应期离散和复极不均一性）导致心房内多条折返径路存在，当心肌病变时，各向异性传导更为突出，易于形成微折返而引起房颤。心房增大、心房纤维化引起的心房肌的非均一性和各向异性增加以及心房电重构等因素，造成心房不应期缩短、不应期频率适应性降低、心房兴奋波的波长缩短等，都使房颤发生和持续的可能性增大。来源于肺静脉或腔静脉等的异位兴奋点的触发激动传导至心房肌时，如果心房肌存在导致房颤发作的基质，使复极过程在空间上变得不一致，明显增加了不应期的离散度，增加期前收缩刺激产生波裂和诱发折返的能力，是产生单向阻滞和折返的基础。这是Cox倡导的迷宫手术的理论基础。(https://www.daowen.com)
（3）入心静脉与房颤：1998年Haissaguerre等发现，心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生，而消融这些兴奋灶可使房颤得到根治，证实了异位兴奋灶是房颤发生的原因。与房颤有关的入心静脉主要包括肺静脉、上腔静脉、冠状静脉、Marshall静脉（韧带）等。心肌组织延伸至肺静脉开口内1～3 cm，在开口部位的厚度为1～1.5 cm，离开口越远，厚度越小。左心房与肺静脉间的电连接是不连续的，存在数量不等的电突破点，可通过局灶触发机制和局灶驱动机制发动和维持房颤，而且房颤本身所引起的肺静脉及心房电重构在房颤的维持中也起着重要作用。节段性肺静脉隔离就是基于此种机制。基础研究表明，心房肌细胞延伸入肺静脉形成“肌袖”，肌袖细胞与左房心肌细胞的解剖和电生理特性不同，肌袖中发现P细胞、移行细胞和蒲肯野纤维细胞。肌袖细胞具有4期除极功能，在异丙肾上腺素的刺激下能产生触发活动，从而构成肌袖细胞自律性的解剖和电生理基础。其自律性异常和触发活动是房颤的重要始动机制，是对局灶激动学说的再认识。以此为基础的射频消融技术已成为房颤的重要治疗策略。
（4）自主神经与心房颤动：心房肌的电生理特性不同程度地受自主神经的调节。Coumel等早在1978年就提出了神经性房颤的概念，并根据发生机制的不同将其分为迷走神经和交感神经介导的两类房颤。迷走神经介导的房颤与迷走神经张力增高导致激动的传导速度减慢、心房不应期缩短，使兴奋波的波长变短以及增大心房不应期的离散度等电生理特性的变化有关。交感神经介导的房颤可能是由于交感神经活性增高，使局部自律性增高和容易产生触发激动，并缩短动作电位时程易在房内形成微折返而引起房颤。在器质性心脏病患者中，心脏生理性的迷走神经优势逐渐丧失，交感神经介导的房颤变得更为常见。
支配心脏的自主神经节分布在心外膜的脂肪垫和Marshall韧带内。神经节包含了交感神经和迷走神经，左心房神经节主要分为右前、右下、左上、左下和Marshall韧带5组。神经节的活性增强和房颤的诱发有关，自主神经功能的变化可促使房颤发生，房颤的发作又使自主神经的功能变化更为显著，房颤难以自行终止。针对自主神经功能改变诱发房颤的机制，Zhou等提出“章鱼假说”，即在心脏自主神经内部有一个高度整合的心房神经网络，其中高度激活的神经节（章鱼头）可由近至远梯度性地释放神经递质，并引起房颤；而由神经节发出的轴突（章鱼触须）的激活又可逆性地激活远处的神经节，导致神经递质释放而诱发房颤。据此，任何位于肺静脉和左心房交界处神经节的激动可以激活远处的神经轴突，使神经节远处的异位兴奋灶兴奋。此兴奋灶可来自于肺静脉、房间隔、冠状静脉窦及Marshall韧带等神经轴突分布密集的部位，尤其是肺静脉。Pappone等发现，去迷走神经治疗对左心房基质改良术的结果有显著影响。接受心房基质改良术的患者，如果同时接受去迷走神经治疗，术后的复发率仅为1%，否则高达15%。近年来，以心房去迷走神经治疗的脂肪垫消融，作为一种辅助治疗方法是对房颤发生机制的重新重视。
（5）体液因子与房颤：研究表明，房颤的发生和持续与炎症的激活反应相关。炎症标记C反应蛋白（CRP）和IL-6在房颤中升高，并且与房颤的长期维持、心脏复律的成败及血栓形成有关。心房肌细胞和间质的炎症过程能直接导致细胞跨膜电位的不稳定，形成触发活动。CRP也能特异性地与磷脂酰胆碱相结合，抑制肌浆网Na+__Ca2+交换，影响膜的功能，导致心律失常。炎症反应还能引起心房结构重构，使房颤易于维持。房颤引起细胞内钙超载，促进心房肌细胞的凋亡，纤维组织的形成，而CRP可作为调理素与心房肌细胞结合，诱发局部炎症和补体的激活，从而导致组织损伤和纤维化的发生。纤维化组织的存在，使心房肌传导的各向异性增加，有利于折返的形成，使房颤容易诱发并得以维持。
房颤患者的肾素-血管紧张素系统（RAS）活性增高，导致心肌间质纤维化、肌原纤维溶解和细胞凋亡等变化，在心房结构重构中也起到了重要作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可促使炎症反应发生，相反炎症反应也可作为刺激物增加AngⅡ的产生。AngⅡ在心房的表达增加与心房细胞的凋亡和白细胞的浸润有关。ACEI或ARB可以减轻心房内压力和心房壁张力，预防心房重构（纤维化、扩张、肥厚），从而具有抗心律失常作用。此外，研究还发现心房脑钠肽（BNP）及热休克蛋白等也与房颤的发生和维持密切相关。
（6）遗传机制与房颤：房颤具有遗传学基础。Framinghan流行病学资料证实，父母若患有房颤会显著增加子代的发病风险，双亲至少1人患有房颤时子代房颤发生的危险增加了85%。1997年，Brugada等首次将房颤的相关基因定位在染色体10q22-q24上。此后，遗传学研究应用遗传连锁分析及基因克隆等技术发现房颤的多种离子通道致病基因，主要为编码钾离子通道基因，包括KCNQ1、KCNE家族、KCNJ2、KCNH2和KCNJ5基因的变异，以及钠通道基因SCN5A、钙离子释放钙通道Ryanodine2受体（RyR2）基因变异。新近研究发现，心房利钠肽基因（NPPA）以及细胞核孔复合物155基因（NUP155）突变可导致家族性房颤，进一步将房颤研究领域拓展到了非离子通道基因突变研究领域。研究也表明，编码血管紧张素转换酶（ACE）、基质金属蛋白酶（MMP-2）、IL-10以及内皮一氧化氮合成酶（eNOS）的基因多态性也与房颤的发生相关。