8.7.5 遗传性长Q-T间期综合征
（1）分类与发病机制：自从19世纪中期发现LQTS的遗传学基础以来，遗传性LQTS至今已发现13个LQTS的相关基因，9个为离子通道基因，其他为与通道相互作用的蛋白基因。主要发病机制是由于离子通道异常使心肌复极过程中外向离子流减弱和（或）内向离子流增强，导致复极时限延长和不均一性增加。根据有无耳聋及遗传性分为以下类型。
1）贾兰综合征（Jervell-Lang-Nielsen syndrome，JLNS）发病机制：有先天性耳聋者，由贾（Jervell）和兰尼（Lang-Nielsen）于1957年首先描述，为常染色体隐性遗传。JLNS已发现有JNL1和JNL2两种亚型，其致病基因分别为KCNQ1（LQT1）和KCNE1（LQT5）。这两个基因编码的蛋白共同组成离子通道，其综合效应是导致缓慢激活延迟整流钾电流（IKs）减弱或消失，使复极时间延长。其纯合突变或者复合突变可引起JLNS。与瓦罗综合征（Romano-Ward syndrome，RWS）相比，JLNS的发病率要低得多，据估计人群中的发生率为每百万人中发生1.66例。目前为止，仅有37个JLNS相关的基因突变的报道。Schwartz等于2006年对63个JLNS家庭的研究发现，其中57个（90.5%）由KCNQ1基因突变引起，6个（9.5%）由KCNE1基因突变所致。
IKs通道异常：KCNQ1位于染色体11p5.5，Northern分析表明KCNQ1基因在心脏和内耳均有表达。KCNE1位于21号染色体，它编码的蛋白作为β亚单位与由KCNQ1编码的α亚单位（4个α亚单位组成四聚体+1个β亚单位）共同组成功能性IKs通道。位于KCNQ1和KCNE1两个基因上的突变通过功能丧失的机制降低IKs通道的功能。分为两种情况：当突变导致蛋白产物的氨基酸链截断时，如插入、缺失等引起的移码突变导致终止密码子的提前出现，或剪切突变导致部分外显子编码氨基酸的缺失等，生成的有缺陷的氨基酸链不能与正常的亚单位组成聚合体，从而导致有功能的IKs通道数量的减少；当突变类型为点突变时，异常的亚单位可以与正常亚单位组成聚合体，由于该聚合体中存在有缺陷的亚单位，导致整个聚合体功能的丧失。当一条等位基因上发生突变时，第一种情况突变会导致功能性通道蛋白减少50%，称为单倍体不足（haplo-insufficiency）；第二种突变会导致功能性通道蛋白的减少＞50%（突变位点不同决定减少的程度），称为负显性作用（dominant-negative）。
JLNS心脏症状的发生机制：IKs是心肌细胞复极过程中2～3相的主要外向电流之一，是对抗L型钙通道的内向电流以终止2相平台期并最终完成细胞复极的重要离子流；复极2、3相在体表心电图上对应QRS波群到T波结束。当KCNQ1和KCNE1两个基因上发生纯合或者复合杂合突变时，IKs通道接近完全丧失，导致内相电流减少。在复极化阶段，虽然有多种内向钾离子电流，但其电流量总体上比较小，轻微的电流变化则会对动作电位带来较大的影响，因此IKs通道失活即可引起动作电位时程延长，即心电图上表现为Q-T间期延长，主要是心肌细胞复极时间延长，从而使原本正常的兴奋传导过程由于部分细胞不应期的延长而出现异常。而由钙离子内流引起的后除极异常，则作为诱发因素引起心律失常的发生。需要注意的是，当机体交感神经过度兴奋时，可显著刺激钙离子内流（通过L型钙通道），从而引起后除极，导致室速和心室颤动的发生。
JLNS耳聋的发生机制：KCNQ1和KCNE1两个基因在内耳中的耳蜗毛细胞中均有表达，形成的IKs通道通过主动运输作用形成富含钾离子的内淋巴液，IKs在内淋巴液的产生和形成中起到重要作用。科蒂氏器作为听觉的器官，需要浸润于淋巴液中才能保持正常的功能。由于JLNS的基因突变，编码IKs通道的基因都出现异常，会导致耳蜗毛细胞IKs通道的功能绝大部分甚至完全丧失，由此引起功能性淋巴液生成不足，从而导致听觉功能的下降或丧失。有动物实验研究证明，IKs通道功能下降可引起耳聋。耳蜗毛细胞钾离子主动转运通道并非仅有IKs通道，编码KCNQ1基因产物的类似物的基因KCNQ4被证明大量存在于耳蜗毛细胞，也可主动转运钾离子。在IKs通道功能丧失时，该基因的编码产物可维持一定的离子流，从而在一定程度上保存听觉的功能。已有复合杂合突变的携带者引起听力正常或者听力部分受损的报道。
2）瓦罗综合征（RWS）发病机制：不伴先天性耳聋者，由瓦罗（Romano-Ward）于1964年首先报道，约占遗传性LQTS的80%，为常染色体显性遗传。遗传性LQTS离子通道异常主要涉及两个钾通道α亚单位、两个钾通道的β亚单位和一个钠通道基因的异常突变。已发现致病基因为LQT1（KCNQ1）、LQT2（hERG）、LQT3（SCN5A）、LQT4（Ankyrin-B）、LQT5（KCNE1）、LQT6（KCNE2）、LQT7（KCNJ2）、LQT8（Cav1.2）。临床上以LQT1、LQT2、LQT3最为常见，约占遗传性LQTS的50%，其中LQT1、LQT2主要是钾通道异常，伴发TdP属于早期后除极及触发机制引起。而LQT3突变使离子通道功能亢进，主要是钠通道失活延迟，在β肾上腺素能刺激下发生TdP。LQT7、LQT8为两种以心外表现为特征的LQTS。LQT7也称为Andersen综合征，以骨骼肌的周期性瘫痪、Q-T间期延长、明显的U波、易发室性心律失常和发育畸形为临床特点。LQT8又称为Timothy综合征，具有明显的LQTS特征，同时伴有并手（足）畸形、遗传性心脏病、免疫缺陷、阵发性低体温、认知功能不全等表现。③散发型：约占遗传性LQTS的10%～15%。无耳聋，无家族史。此型的共同特点是与高水平的儿茶酚胺有关，多在运动、情绪激动或其他应激状态下发作，临床表现为反复晕厥或阿-斯综合征。
遗传性LQTS是控制离子通道的基因异常所致。根据基因位点的不同，将其分为I～V型，其中I、Ⅱ型为不同的钾通道异常，如LQT1、LQT2；Ⅲ型为复极时钠通道反复开放，如LQT3；Ⅳ、V型的基因型变异尚未完全清楚。临床上I、V型常发生于运动和情绪激动时，Ⅲ型多发生于睡眠中，Ⅱ型在运动、激动、睡眠与唤醒之间均可发作。LQTS遗传学非常复杂，同一基因突变可表现为多种不同的临床类型，如SCN5A可引起LQT3，也可引起特发性室颤和Brugada综合征。
（2）诊断与鉴别诊断
1）典型表现：临床少见，以交感神经为中介的猝死倾向，属于家族遗传性疾病。多发于儿童，听力异常或正常，常于运动、惊吓、情绪激动或应用交感神经兴奋药时发作，表现为短暂发作的眩晕、晕厥及抽搐，可恶化为心室颤动。TdP发作前Q-T间期进行性延长，T波在发作前数秒至数分钟呈周期性改变，U波振幅逐渐增大，从而触发TdP。发作时的心电图表现与获得性LQTS相似。
2）非典型LQTS：常无家族史，多发于老年，临床表现较轻，静息时U波正常或接近正常，可与运动或精神紧张时U波增大，诱发室速，可发生晕厥或猝死。运动试验和I a类抗心律失常药物可诱发。二尖瓣脱垂者表现为肾上腺素依赖性LQTS发作，发作前常无间歇。蛛网膜下腔出血和颅内出血伴发的TdP，其起始长间歇可有可无，常表现为Q-T间期明显延长，T波高大增宽及明显的U波。
3）诊断标准（1993年）：①心电图改变：QTc≥480毫秒（3分）、≥460毫秒（2分）、≥450毫秒（1分）；TdP（2分）；T波改变（振幅或极性）（1分）；3个导联T波切迹（1分）；心率缓慢（0.5分）。②临床表现：用力时晕厥（2分），非用力时晕厥（1分）；先天性耳聋（0.5分）。③家族史：有明确的LQT家族史（1分）；直系亲属中年龄≤30岁有难以解释的心源性猝死（0.5分）。计分范围为1～9分。计分≤1分，LQTS可能性极小；计分2～3分，LQTS可能性中等（临界性）；计分≥4分，LQTS可能性极大。(https://www.daowen.com)
4）鉴别诊断：鉴别是先天性还是获得性。要点如下：①先天性LQTS为先天遗传性疾病，有家族猝死史；获得性无家族猝死史。②先天性LQTS多在40岁前发病，主要在儿童和青少年期；获得性在具有相关危险因素后发生，主要在中老年。③先天性LQTS可伴有耳聋等先天性临床表现；获得性LQTS临床上通过观察与检查可发现相关危险因素。④先天性LQTS多为儿茶酚胺依赖性，常于交感神经兴奋或应激状态下发病；获得性多见于安静状态下。⑤先天性LQTS发病时心率加快，QTU间期延长，继而出现TdP；获得性则常在短-长-短间歇后发生，通常由心脏停搏和期前收缩所诱发，多见于心率正常特别是心率缓慢时。
（3）治疗：由于目前直接针对突变基因的治疗手段尚缺乏，对于遗传性LQTS仅能对症处理。首要目标是预防致命性心律失常导致的晕厥和猝死。由于目前的研究存在病例数较少，尚无大规模研究充分论证相关治疗措施的效果，因此需要在充分评估基因型、初次发病年龄和心电图结果等临床情况基础上，针对不同治疗措施的反应性而采取个体化治疗。
1）一般治疗：注意休息，保持环境安静，避免精神刺激，限制剧烈的体力活动；去除诱发低血钾的因素，预防低血钾的发生；禁用可延长Q-T间期的药物，尤其是抗心律失常药物。
2）药物治疗：①有效药物：β受体阻滞剂为首选药物，以普萘洛尔最为常用。根据临床情况选用起始剂量，并逐渐增加剂量达最大耐受量。每日常用量为2～3 mg/kg，部分可用至4 mg/kg。经持续足量β受体阻滞剂治疗后，可显著降低病死率。适用于发作少、药物能够终止的患者。即使置入ICD，也持续使用β受体阻滞剂，对预防心源性猝死有效。需要注意的是由于JLNS表型较为严重，β受体阻滞剂并不能完全预防晕厥和猝死，有研究显示在用药过程中仍有51%的患者出现心脏骤停甚至猝死，表明β受体阻滞剂的治疗作用有限。②可能有效药物：维拉帕米有效，但长期口服效果尚难确定；扑米酮对预防复发可能有效。③尚未证明有效的药物：苯妥英钠和洋地黄缩短Q-T间期，但效果不明确。
3）药物联合治疗：基因特异性药物治疗目前报道的是LQT5、LQT6、LQT11对β受体阻滞剂较敏感，LQT8可能对β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂敏感，而钠通道阻滞剂可能对钠电流增强所致的LQT9、LQT10、LQT12有效，LQT4、LQT7目前尚无可借鉴的药物治疗经验。钠通道阻滞剂氟卡尼、美西律等可与普萘洛尔联用，可显著缩短QTc间期，在LQT3中最为显著，可作为LQT3的主要治疗和LQT1、LQT2的补充治疗。美西律的药效可能具有突变特异性，且可能延长部分患者的QTc间期，应慎重使用，并且严密监测。有研究证实，β受体阻滞剂联合α受体阻滞剂可改善LQTS的疗效。维拉帕米治疗LQTS缺乏可靠的临床试验，目前不提倡选用。由于其他类型的LQTS发生率低，可参考的证据有限。
4）补充电解质：目前认为，LQTS一旦确诊，即使无低血钾、低血镁证据，也应补钾和补镁治疗。细胞外低钾时加重QTc延长，易触发TdP，特别是在LQT2、LQT7中更为显著。保钾类药物或钾通道开放剂阿普卡林、尼可地尔等能够缩短Q-T间期并预防TdP的发生。临床上一般口服氯化钾制剂，低钾血症患者应当静脉滴注氯化钾注射液，并根据血钾浓度调整剂量。补钾的同时可适当补镁。对于无Q-T间期延长的TdP镁剂无效。
5）置入ICD：ICD相对于LCSD和单独使用β受体阻滞剂的保护作用更为明显。鉴于ICD对生活质量的影响、易出现严重并发症如感染及电风暴。在决定是否置入ICD前，建议预先进行危险分层。有研究指出，可能预示JLNS表型严重的危险因素包括QTc＞550毫秒、4岁以前首次出现晕厥、男性、年龄＜20岁、突变位于KCNQ1基因上。目前认为，对于遗传性LQTS有高危因素或者经药物治疗后仍有发作的患者，尤其是心脏骤停幸存者和使用β受体阻滞剂治疗后仍有晕厥和VT者，应当积极置入ICD。但对于5岁前的患儿发生猝死的概率比较低，即使存在高危因素，也宜采取其他治疗措施而谨慎使用ICD治疗。置入ICD后仍需要坚持服用β受体阻滞剂。
6）置入起搏器：对存在严重心动过缓和AVB者，应考虑置入永久性起搏器。主要机制为治疗和消除心动过缓；缩短Q-T间期，尤其是对心率缓慢或慢频率依赖性TdP发作的患者有效；缩短有效不应期和动作电位时程，有助于预防TdP发作。最佳效果是采用双腔起搏并调整起搏频率使QTc正常化。起搏治疗仅能预防TdP而不能治疗快速性心律失常。
7）神经节切除术：左心交感神经切除术（left cardiac sympathetic denervation，LCSD）经过研究证实能够显著减少LQTS患者发生恶性心律失常的次数，同时使QTc明显缩短，表明LCSD对于LQTS的治疗作用不仅减少诱发因素，并且改善了该病引起心律失常的基本机制。研究已证实LCSD对LQT1和LQT3更有效。然而在LQTS术后，仍有8%的患者出现心脏骤停的症状，3%的患者发生心源性猝死。JLNS作为遗传性LQTS中比较严重的一种亚型，LCSD对其治疗作用有限，即使经过LCSD，仍有较高的晕厥和心源性猝死的发生率。目前认为，经过β受体阻滞剂足量治疗仍有晕厥发作的患者，如不具备置入ICD的适应证或经济条件，可考虑实施LCSD包括左侧颈胸交感神经节或左星状神经节切除术。某些患者手术后仍需用β受体阻滞剂治疗，但剂量可减少。
8）耳聋的治疗：JLNS患者伴有耳聋的主要原因在于耳蜗感受功能的下降或丧失，目前耳蜗置入术是可行的治疗方案。已有少数病例成功进行了该手术，并表明耳蜗置入术并不会与起搏器相互影响。但麻醉等相关因素可能会诱发心律失常的发生，必须预防。
9）TdP发作时治疗：与获得性LQTS引起的TdP治疗相同，即静脉注射硫酸镁、补钾以及使用肾上腺素，但使用异丙肾上腺素必须确认TdP是由Q-T间期延长引起者。