4.1.9 心血管剩留风险
（1）含义及流行状况
1）心血管剩留风险的含义：心血管的风险包括大血管事件风险（心肌梗死、脑卒中及心血管死亡）和微血管事件风险（糖尿病肾病、视网膜病变及神经病变）。心血管剩留风险是指经过以目前临床证据为指导的标准治疗（包括治疗确立的危险因素，如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等）后，患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险。心血管危险因素包括不可改变和可改变的危险因素，年龄、性别、种族、家族史等是不可改变的危险因素；可改变的危险因素包括血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖或超重、吸烟、高盐饮食、缺乏体力活动等。从某种意义上讲，心血管剩留风险就是不可改变和可改变的心血管危险因素；更为确切地说，就是未被干预的但可改变的心血管危险因素或新的危险因素。心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩留风险。
2）高三酰甘油的危害：循环血液中升高的TG，实际上反映的是体内富含TC脂蛋白及其残粒浓度的增高，如VLDL和VLDL残粒、乳糜微粒（CM）和CM残粒的增多。①含TC脂蛋白的残粒可以沉积于动脉血管壁中，并可导致小而密LDL增多，而促进胆固醇逆向转运的大颗粒HDL-C降低，还可促进动脉壁的炎症反应和内皮细胞的损伤，由此促进动脉粥样硬化的发生与发展。②TG增高与糖尿病患者微血管并发症的发病风险之间也存在密切关系。研究表明，TG增高可能是视网膜硬性渗出、黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关。③高TG和富含TG的VLDL可促进白蛋白尿进展，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的风险独立相关，TG/HDL-C比值升高与微量白蛋白尿进展独立相关。④高TG也与自主神经病变显著相关。
3）高TG与低HDL-C的流行状况：高TG在国外人群中很普遍，可影响50%既往有心血管疾病的成人患者。在美国，大约2/3接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病或冠心病等危症患者伴有低HDL-C水平，即使LDL-C≤1.82 mmol/L，这种现象仍然非常普遍。另一项全球血脂异常调查研究（DYSIS）显示，在LDL-C＜2.52 mmol/L 2型糖尿病和代谢综合征患者中，仍有44%的患者TG升高，40%的患者HDL-C降低，两者同时异常者达22%。在国内冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年对52家医院的3 513例冠心病患者的调查发现，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代谢异常患病率为76.9%。以糖尿病、高TG、低HDL-C为组合的代谢综合征明显增高冠心病的发病风险。
（2）血脂相关性心血管剩留风险的临床证据：高LDL-C血症是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一。一系列大型临床试验证实，他汀类药物通过降低LDL-C，以及抗炎、保护血管内皮等作用，显著降低了心血管事件发生率。但是，临床试验结果也显示，即使他汀类药物使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。
1）血脂相关性剩留风险的临床证据
最新的胆固醇治疗试验（cholesterol treatment trial，CTT）：荟萃分析包括25个有关他汀类药物治疗的研究，共有155 613例患者，其中既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照。结果显示，LDL-C每降低1 mmol/L，冠状动脉事件可相对减少23%，但仍有相对77%的冠状动脉事件剩留风险。不论治疗组或对照组，糖尿病患者主要血管事件发生率均显著高于非糖尿病患者，具有更高的心血管剩留风险。
治疗达新目标研究（TNT）：与LDL-C降至2.62 mmol/L组比较，阿托伐他汀80 mg/d治疗组LDL-C可降至1.99 mmol/L，其冠状动脉事件进一步相对降低22%，但仍有相对78%的冠状动脉事件剩留风险。就绝对发生率而言，冠状动脉事件由10.9%降至8.7%，但仍剩留8.7%的冠状动脉事件发生风险。(https://www.daowen.com)
2型糖尿病患者进行全面强化干预相关研究（Steno-2研究）：对2型糖尿病患者进行全面强化干预，包括口服降糖药物、抗高血压药物、他汀类药物及饮食和生活方式改变，平均随访13.3年。与常规治疗组比较，其心血管事件相对降低53%，但相对仍有47%的心血管事件剩留风险，并且有25%发生肾病，55%周围神经病变进展，51%视网膜病变进展，显然全面强化干预策略未能防止大部分患者微血管病变发生或进展，他汀类药物对控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限。
2）TG与心血管剩留风险的临床证据：对胆固醇和心血管复发事件（CARE）及普伐他汀对缺血性疾病的长期干预（LIPID）合并分析表明，高TG是他汀类药物治疗患者发生心血管事件的危险因素。PROVE IT-TIMI 22研究显示，即使他汀类药物治疗使LDL-C得到最佳控制（＜1.82 mmol/L），高TG（≥2.26 mmol/dl）患者发生主要心血管事件的风险仍较TG＜2.26 mmol/L患者升高27%。TG与冠心病风险的荟萃分析显示，根据TG水平分为低、中、高3个组，其中高TG水平组较低TG水平组的心血管事件发生率显著增高72%。分析表明，血TG水平是与血脂异常相关的大血管事件剩留风险的重要因素之一。
3）HDL-C与心血管剩留风险的临床证据：TNT研究显示，在LDL-C＜1.82 mmol/L的患者中，HDL-C≥1.42 mmol/L与HDL-C＜0.96 mmol/L相比，心血管事件发生率相对减少39%。在日本进行的有近50 000例患者参与，用辛伐他汀治疗随访6年的研究结果表明，不管是一级预防还是二级预防，冠状动脉性心脏事件与HDL-C水平呈负相关；他汀类药物治疗不能降低因低HDL-C导致的冠状动脉性心脏事件的危险性，而且在其他大规模他汀类药物治疗试验中也得到类似结果。分析表明，血HDL-C水平也是与血脂异常相关的大血管事件剩留风险的重要因素之一。
（3）血脂相关性心血管剩留风险的生活方式干预：当患者经过以临床证据为指导的治疗后，包括治疗确立的危险因素，如不健康生活方式、高血压、高血糖和肥胖，LDL-C水平也已达标，但仍有TG增高（≥2.26 mmol/L）和（或）HDL-C降低（＜1.04 mmol/L），提示患者存在血脂相关的心血管剩留风险，应给予恰当的干预措施，尤其是对冠心病、糖尿病或代谢综合征的患者。
无论患者是否接受药物治疗，都必须坚持控制饮食及改善生活方式的治疗。①控制体重：对于超重或肥胖的患者，减轻体重会降低TG水平，升高HDL-C水平。按照国人标准，体质指数（BMI）≥24 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖，应力争达到BMI正常化，或1年内使体重降低＞10%。②合理饮食：通过控制饮食总能量、限制糖碳水化合物类与脂肪摄入、增加膳食纤维比例，以及多不饱和脂肪酸摄入，可降低TG水平，提高HDL-C水平。③限制饮酒：少量饮酒可提高HDL-C水平，但大量饮酒可导致TG升高，因此TG严重升高者应立即戒酒。无饮酒习惯者不提倡饮酒，有饮酒习惯者应将每日乙醇摄入量控制在30 g（男性）及20 g（女性）以下。④有氧运动：有氧运动除了减轻体重的作用之外，还可独立于体重下降之外降低TG、升高HDL-C。建议每日至少30分钟的中等强度有氧运动，每周至少5次。超重或肥胖者应进一步增大运动量。⑤戒烟：吸烟可显著降低HDL-C水平和升高TG水平，还可通过其他机制增高心血管病发病率，应当积极劝导患者戒烟。
（4）血脂相关性心血管剩留风险的药物干预：《中国成人血脂异常防治指南》、《美国全国胆固醇教育计划》、《欧洲血脂异常管理指南》等均建议在心血管高危患者中，加用贝特类、烟酸和多烯康治疗致动脉粥样硬化性血脂异常，使非HDL-C达标。
1）药物选择：对于高三酰甘油血症尤其是合并冠心病、糖尿病和代谢综合征患者，在生活方式有效干预的情况下，如果TG仍难以达标，应考虑使用贝特类药物且长期使用，以切实降低血脂相关的心血管剩留风险。已使用他汀类药物的患者，如果加用贝特类药物，应当选用非诺贝特，而非其他贝特类药物。对于有禁忌证或不能耐受贝特类药物的患者，可选用烟酸类或多烯康治疗高三酰甘油血症。多烯康可与贝特类或他汀类合用。
2）临床策略：药物治疗是在他汀类药物治疗LDL-C达标后，若TG≥2.26 mmol/L伴或不伴HDL-C＜1.04 mmol/L，选用贝特类、烟酸类或多烯康联合治疗，治疗目标为非HDL-C达标（LDL-C目标值+0.78 mmol/L），或简单地评估，即TG≤2.26 mmol/L。贝特类药物联合他汀类药物治疗时，他汀类药物应采用小剂量（阿托伐他汀≤10 mg，每日1次，或瑞舒伐他汀≤5 mg，每日1次，或辛伐他汀≤20 mg，每日1次，或普伐他汀≤20 mg，每日1次，或匹他伐他汀≤2 mg，每日1次，或氟伐他汀≤40 mg，每日1次）。联合使用贝特类及他汀类药物时，可早餐、午餐后服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，以避免两者血药浓度同时达到峰值。开始治疗2～4周内予以复查肝、肾功能和CK。