4.2.12　2型糖尿病的抗血小板聚集治疗

（1）糖尿病患者血栓形成风险升高的因素及其机制

1）糖尿病患者血管内皮黏附分子-1表达增多，一氧化氮产生减少，内皮素-1合成增加；同时由于氧化负荷增大，诱导活化核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）表达，从而调节多种炎性免疫反应，故糖尿病患者容易产生血管内皮功能受损，引起凝血功能的增强，并诱导粥样硬化斑块的不稳定性。

2）糖尿病患者的纤维蛋白原、vWF因子、Ⅶ因子和凝血酶水平上升，而抗凝血酶Ⅲ水平下降；同时组织纤溶酶原激活物（t-PA）下降，纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和α-2抗纤维蛋白溶酶水平上升，因此糖尿病患者处于凝血功能亢进和纤溶抑制状态。

3）糖尿病患者的血小板功能与非糖尿病患者不同，对血小板激活因子具有高反应性，血小板易激活并发生聚集；活化的血小板表达和释放CD40配体，诱导内皮细胞分泌趋化因子，白细胞聚集到血管壁而促进炎症反应；糖尿病患者血小板更新速度加快，以及糖尿病患者的胰岛素抵抗诱导P2Y12信号途径上调，使血小板活性增强。(https://www.daowen.com)

（2）糖尿病抗血小板聚集的治疗措施：阿司匹林可以有效预防脑卒中、心肌梗死等心脑血管事件。无论青年还是中年、男性还是女性、既往有无心血管疾病、是否有高血压，应用阿司匹林可使心肌梗死降低约30%，脑卒中降低约20%。荟萃分析显示，在一定范围内阿司匹林的抗血小板作用并不随剂量的增大而增强，但阿司匹林的消化道反应随着剂量的增大而明显增多。研究提示，＜100 mg/d、100～200 mg/d、＞200 mg/d剂量的阿司匹林，总出血事件发生率分别为3.7%、11.3%和9.8%。目前，主张阿司匹林长期使用时的剂量范围为75～100 mg/d。至今尚无证据表明应该在什么年龄开始使用阿司匹林，也无年龄＜30岁人群使用阿司匹林的研究资料。

尽管阿司匹林可完全阻断血栓素而抑制血小板聚集，但血小板可通过其他途径激活，在糖尿病患者中似乎更常见，因此阿司匹林抵抗发生率较非糖尿病患者更为常见。有研究表明，约44%的糖尿病患者对氯吡格雷无反应或低反应，而非糖尿病患者为22%。荟萃分析表明，对阿司匹林低反应的患者不良缺血事件相对风险升高。而对氯吡格雷低反应患者也与不良缺血事件有关，对氯吡格雷低反应者增大氯吡格雷的用量（150 mg）并未获益。无论患者有无糖尿病，是否使用胰岛素治疗，血糖水平控制如何，替卡格雷与氯吡格雷比较明显减少心血管死亡、心肌梗死和脑卒中的复合终点事件，同时不增加严重出血发生率。

阿司匹林的应用指征：①具有心血管疾病病史的糖尿病患者，应用阿司匹林75～150 mg/d作为二级预防。②具有高危心血管风险（10年心血管危险＞10%）或心血管风险增高而无心血管疾病病史的糖尿病成人，应服用75～100 mg/d的阿司匹林作为一级预防。心血管风险增高是指大部分男性年龄＞50岁或女性年龄＞60岁并伴有1项危险因素者，即早发的心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或微量蛋白尿。③具有中危的心血管危险（具有1个或多个危险因素的年轻患者，或无危险因素的老年患者，或10年心血管危险5%～10%的患者）的糖尿病患者，可以考虑阿司匹林75～100 mg/d作为一级预防。④基于潜在的出血可能抵消潜在的获益，不主张阿司匹林用于低危心血管危险（男性年龄＜50岁、女性年龄＜60岁，且无其他心血管危险因素，或10年心血管危险＜5%）的成人糖尿病患者。⑤由于年龄＜21岁的人群应用阿司匹林与Reye综合征危险性增高有一定的相关性，目前不主张阿司匹林用于此类人群。⑥对于已有心血管疾病且对阿司匹林过敏的糖尿病患者，可使用氯吡格雷（75 mg/d）作为替代治疗。对于氯吡格雷低反应的糖尿病患者，目前指南尚未单独对糖尿病患者作出替卡格雷应用的推荐。