10.2.1　肥厚型心肌病的病因与发病机制

（1）病因：国外报道该病在年轻人中患病率为0.2%，国内研究显示普通人群患病率约80/10万。发病有家族聚集性，约有50%的患者有HCM家族史，为常染色体显性遗传模式。20世纪80年代，首次报道β肌球蛋白重链基因突变致HCM。目前病因已明确，与基因突变有关。至少已发现15个突变基因，超过1 400个位点突变与HCM的临床表型相关。编码多位于心肌肌原纤维蛋白。与肌节有关的基因突变包括β肌球蛋白重链、c Tn T、α原肌凝蛋白、肌球蛋白结合蛋白-C、必需性肌球蛋白轻链、调节性肌球蛋白轻链和肌球蛋白I等。一个基因位点发生突变即可致病，然而约5%的HCM患者有≥2个位点突变。我国汉族人中至少有6个基因变异与HCM发病有关。对于临床确诊为HCM患者，将其分为散发性和家族性两类，家族性HCM通常为常染色体显性遗传。诊断为家族性HCM后，对患者直系三代成员进行基因筛选，阐明其基因背景并随访临床发病情况。

心尖肥厚型心肌病（apical hypertrophic cardio myopathy，AHCM）患者中，大部分肌小节突变基因与HCM相同，部分未发现突变基因。在AHCM已发现的突变基因中，肌动蛋白基因突变较为常见，而在总体HCM中很少见；肌球蛋白C突变在HCM患者中约占40%，而在AHCM患者中很少见；β肌球蛋白重链在HCM（45%）和AHCM（43%）中均较常见。HCM和AHCM的基因突变存在一定差异，不同的基因突变是否表现为不同的HCM亚型尚需进一步研究。(https://www.daowen.com)

（2）发病机制：基因突变如何导致HCM的机制目前尚不清楚。目前有两种学说，即毒肽学说和无效等位基因学说。①毒肽学说：认为突变的肌节蛋白导致肌小节结构、功能异常及生化缺陷，使心肌难以承受正常的负荷，从而启动代偿机制增加或上调相关细胞因子与激素分泌，如胰岛素样生长因子（IGF-1）、转移生长因子（TGF-β）、内皮素-1（ET-1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、儿茶酚胺等，同时激活原癌基因，由此引起心肌肥厚，并引起心肌细胞排列紊乱、间质纤维化等。②无效等位基因学说：认为突变基因不能表达，或者即使表达，其蛋白质结构也不稳定，造成肌节蛋白的有效数量不足，代偿性引起心肌肥厚。

基因突变导致HCM的机制可能与以下方面有关：①因HCM易伴发神经嵴组织疾病、甲状腺功能亢进症、胰岛素分泌过多与高血压，应用β受体阻滞剂有效，其发病可能与儿茶酚胺与交感神经异常有关；②胎儿期室间隔不成比例地增厚与心肌纤维排列不齐，在出生后未正常退缩，引发室间隔肥厚；③房室传导加速导致室间隔与左心室游离壁不同步的激动和收缩，促进室间隔肥厚的形成；④原发性胶原异常引起心脏纤维支架异常，使心肌纤维排列紊乱，可导致心肌肥厚；⑤心肌蛋白合成异常，促进心肌细胞的肥大；⑥小冠状动脉异常，引起心肌缺血、纤维化和代偿性心肌肥厚；⑦室间隔在短轴向左凸，在心尖长轴也向左凸（正常时均向左凹），造成不等长收缩，引起心肌纤维排列紊乱和局部肥厚。对于无家族性或遗传性证据的散发性病例，其发病机制目前尚不清楚。