8.1.5 病窦综合征的治疗
（1）药物治疗：药物治疗缺乏长期疗效，仅作为置入起搏器前的临时替代治疗。
1）阿托品：抗胆碱能作用，解除迷走神经对窦房结的抑制，提高心率，对窦房结起搏细胞本身的自律性并无作用，提高心率的作用有限。如果增加剂量，不良反应会明显增加。对于迷走神经张力增高引起的SSS效果较好，而严重器质性SSS疗效较差。口服阿托品常不作为首选，静脉用药仅适用于症状明显或病情紧急的情况下。用法为0.5～1 mg静脉注射，必要时可重复，总量＜3 mg。
2）异丙肾上腺素：非选择性β受体激动剂，主要作用于心肌β1受体，加快心率，但对于某些SSS疗效较差，与SSS病变的严重程度有关。有时仅仅使房室交界区或心室节律点的自律性增强，有可能诱发严重室性心律失常。仅作为起搏器安装之前的短时间替代治疗，不宜长时间使用。用法为2～8μg/min静脉滴注。
3）沙丁胺醇（salbutamol）：心肌中存在β1、β2受体，β1受体约占3/4，主要是增强心肌收缩力，增快心率。在心力衰竭状态下，β1受体密度降低，β2受体密度相对增多，从而发挥重要的代偿作用。沙丁胺醇是β2受体激动剂，对β2受体的作用是β1受体的250倍。用法为2.4 mg，每日4次，口服。临床研究表明，沙丁胺醇能明显改善缺血症状，对SSS患者的电生理参数的改变优于阿托品，而且作用时间长，是治疗症状性SSS的首选药物。
4）氨茶碱：SSS可能与腺苷受体敏感性增高或腺苷分解缓慢有关，尤其是心肌缺血、缺氧时，心肌释放腺苷明显增多，可导致窦性心动过缓、窦房传导阻滞和窦性静止。茶碱是腺苷受体拮抗剂，能够增快心率，减轻窦房传导阻滞，并且SNRT缩短，可试用于SSS的治疗。
5）特殊情况的处理：SSS 发作阿-斯综合征时，应用阿托品、异丙肾上腺素常无效，并且异丙肾上腺素有诱发异位快速心律失常的可能。紧急情况下可给予临时起搏治疗。
（2）起搏器治疗
1）基本原则：起搏器是SSS首选的治疗措施。血流动力学不稳定时紧急临时起搏，然后视临床情况置入永久性起搏器；血流动力学稳定的患者可直接选择永久性起搏治疗。无论有无症状，药物治疗SSS疗效差，应首先考虑置入起搏器治疗。
2）适应证：①持续性心动过缓，心率＜40次/分伴有症状，或心率＜30～35次/分不伴有症状。②窦性停搏，有症状患者长间歇＞2秒，无症状患者长间歇＞3秒。③慢快综合征，不论有无症状，均应置入起搏器治疗。起搏治疗的目的不是治疗快速性心律失常本身，而是便于抗心律失常药物的应用。④房颤，心室率缓慢伴有症状，或心室率＜35次/分。⑤心房颤动伴频繁长间歇，长间歇＞2.5秒伴有症状，或长间歇＞3秒不伴有症状。⑥有晕厥或近乎晕厥者应当置入起搏器，无症状者可密切观察。(https://www.daowen.com)
3）起搏类型：①双腔起搏（DDD），是理想的选择，既弥补了窦房结功能障碍，又保证了房室顺序传导，不必担心房室传导阻滞（AVB）的产生，但可引起起搏器介导的心动过速，也可引起心房颤动发生率增加。②心房按需起搏（AAI），适用于无持久和频发的房性快速性心律失常、房室传导功能正常的患者，是较为理想的起搏方式。但存在心房电极脱位、感知和起搏故障，以及个别发生交叉感知、AAI起搏器综合征等风险，尤其是SSS并发心房颤动和AVB后失效。③心室按需起搏（VVI），方法简便，效果可靠，电极脱位率低。适用于既往有心房颤动和AVB的患者。但VVI不能保持房室顺序传导，心排血量降低20%左右；同时VVI对SSS患者比AVB患者更容易发生室房逆传，从而导致起搏器综合征。
4）双腔起搏和单腔起搏的选择
DDD（R）与VVI：起搏方式对生活质量影响的结果并不一致，尽管有证据显示房室不同步会降低血流动力学，但在生活质量研究中未得出一致的结论。Benzer等研究显示，起搏器术后生活质量与起搏方式无关，术前有窦性心动过缓症状及SSS患者，术后生活质量明显提高。在CTOPP研究中也显示起搏器置入后生活质量明显提高，但DDD起搏并不优于VVI起搏。而MOST研究却显示DDD起搏对生活质量的改善优于VVI起搏。Lamas等研究显示，DDD起搏对SSS患者的生活质量的改善优于VVI起搏，而在AVB患者中两种起搏方式对生活质量的影响并无差异。不过以往的多数研究为小样本研究。对于有AVB的患者，究竟选择VVI还是DDD需要综合考虑经济因素和房室顺序传导因素而决定。
DDD（R）与AAI（R）：研究表明，SSS患者Ⅱ～Ⅲ度AVB年发生率为0.6%～1.8%，其中完全性LBBB，以及双束支阻滞患者其AVB的发生率较高，而且常发生于慢快综合征的患者。对于正常房室传导功能的SSS患者，置入AAI（R）后发生Ⅲ度AVB的可能性较低，而心房颤动的年发生率为1.4%，绝大多数心房颤动不需心室起搏。置入DDD后心房颤动发生率与心室起搏比例密切相关，研究表明与传统DDD起搏相比，最小化右心室起搏显著减少持续性心房颤动的风险，累积右心室起搏比例＜10%的患者发生持续性心房颤动的风险可以减少40%。对于正常房室传导的SSS患者，多项研究表明AAI（R）较DDD（R）有更少的心房颤动发生率，其全因病死率、心力衰竭发生率无明显不同，可能与DDD右心室起搏导致心室间传导顺序改变有关。DDD（R）时激动顺序与正常相反，且左、右心室内部也并非呈协调性的正常运动，左心室内、左心房与心室出现不同步，从而造成二尖瓣反流及室内分流，前向血流明显减少，由此引起左心房直径增大和左心室短轴缩短、速率减少而诱发心房颤动和心功能受损。但DANPACE研究显示，AAIR较DDDR有更高的阵发性心房颤动发生率和再次置入起搏器的概率，全因性病死率、慢性心房颤动、脑卒中以及心力衰竭发生率相似。AAIR阵发性心房颤动发生率增高的原因尚不明确。国内陈若菡等研究入选143例患者，分为AAI组和DDD组，结果显示DDD起搏仅在总体健康评分上不及AAI起搏，而其他维度评分与AAI并无明显差别。这可能是由于心尖部起搏后心功能及血流动力学的不利改变被心率提高及心肌收缩力增强所代偿，生活质量因而不会下降。AAI组总体健康评分提高，也可能与该组心房颤动发生率较低有关。对于SSS患者置入AAI（R）还是置入DDD（R）合适，目前认为对于房室传导正常的SSS患者，考虑到心房颤动发生率、生理性起搏功能和治疗费用，更倾向于置入AAI（R），但必须预先评估房室传导功能，如P-R间期＜0.22秒或PQ间期＜0.22秒（70岁以下）或＜0.26秒（年龄＞70岁），QRS间期＜0.12秒，无Ⅱ～Ⅲ度AVB与束支传导阻滞，H-V间期正常，房室传导的文氏点频率＞130次/分，心房颤动发生时心室率＞40次/分并且无超过3秒的长间歇，无颈动脉窦介导的晕厥。对于既往存在完全性LBBB、双分支传导阻滞的患者，发生AVB的可能性较大，应着重考虑DDD（R）模式，但最小化右心室起搏时是必须的。
5）起搏模式自动转换功能：心室起搏管理既能提供功能性AAI（R）起搏，又能提供在发生短暂或永久性AVB时的DDD（R）起搏功能，可使右心室起搏功能最小化。AAI SafeR是AAI和DDD的混合体，能够同时感知心房、心室电活动并分析房室传导状态，在AVB发生时AAI能自动转化为DDD，而在AVB恢复后又自动转化为AAI模式。最大差别是没有固定的A-V间期。有研究表明，心室起搏管理与AAI SafeR能使右心室起搏最小化，心房颤动的发生率显著减少。
（3）干细胞移植治疗：干细胞保持未定向分化状态和具有增殖能力，在合适条件或给予合适信号，可以分化为多种功能的细胞或组织器官。根据来源不同分为胚胎干细胞和成体干细胞。干细胞生物起搏就是诱导干细胞使其分化为具有起搏功能和传导功能的细胞，然后移植到心脏内重建心脏的起搏和传导功能。
目前，胚胎干细胞来源的起搏细胞和基因修饰的胚胎干细胞移植，经少数动物实验证明可分化为具有起搏功能的细胞。基因修饰胚胎干细胞的移植是将干细胞作为基因工程的载体细胞，结合基因治疗技术，对干细胞进行基因修饰，使其电生理特性具有心脏自律细胞的特征，然后移植到心脏，以代替受损的窦房结。这既能显著减少病毒载体带来的不良反应，又能发挥干细胞的优势，是目前最可行的构建心脏生物起搏器的策略。Xue等，首先用慢病毒载体（lenti V）与CAG基因（包括巨细胞病毒启动子和β肌动蛋白增强子）、GFP基因共同构成lenti V-CAG-GFP复合体，然后将复合体转染人胚胎干细胞，对其进行稳定的基因修饰，在CAG基因的调控下胚胎干细胞分化的心肌细胞能稳定地表达GFP。转染基因后的人胚胎干细胞在特定培养条件下增殖分化为胚胎样胚体，胚胎样胚体收缩区心肌细胞被移植到几尼猪左心室的前壁，同时移植生理盐水或其他物质作为对照组，通过冰冻消融阻止实验动物的内在心律。结果发现移植入胚胎干细胞来源心肌细胞的几尼猪有缓慢的心律，其移植的心肌细胞能够电兴奋周围的心肌细胞，对照组动物却没有心律，表明人胚胎干细胞衍生的电活性心肌细胞和静止心室心肌细胞能形成功能性整合并发挥起搏功能。进一步研究也发现，对β2受体激动剂异丙肾上腺素的作用也表现出足够的反应。
间充质干细胞是具有多分化潜能的成体干细胞，广泛存在于机体各组织，尤其是骨髓中，可从骨髓中分离获得，自体移植无免疫原性。Wei等，将分离大鼠骨髓间充质干细胞在体外分别用5-氮胞苷、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）加内皮细胞生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、干细胞因子（SCF）和窦房结心肌细胞（sinus node cardiomyocytes，SANCMS）裂解液诱导，结果发现能将体外干细胞诱导为表达心肌细胞特异性蛋白的心肌样细胞，并且均有HCN2（If起搏细胞基因家族成员）表达，5-氮胞苷、bFGF+EGF和SANCMS组表达HCN2比例较高，以SANCMS组表达最高，提示窦房结裂解液是体外诱导骨髓间充质干细胞分化为具有起搏功能心肌细胞的理想方法。骨髓间充质干细胞来源的起搏细胞和基因修饰间充质干细胞的移植经少数动物实验已证明，骨髓间充质干细胞能够分化为具有起搏功能的细胞。
在实现干细胞移植作为一种新型的生物起搏器应用于临床的过程中尚有很多问题有待解决，主要包括：自体干细胞/祖细胞的处理标准化问题；胚胎干细胞移植带来的伦理问题；干细胞移植引起心律失常和致肿瘤等不良反应问题；如何提高干细胞的诱导分化率问题；怎样评价移植细胞的寿命和存活数量问题；移植细胞发挥起搏作用是否具有长期稳定性问题；如何检测和调控移植细胞在宿主心脏中的进一步复制和分化问题；移植后是否发生免疫反应和细胞凋亡问题；是否存在旁分泌效应问题等。