5.1.2 发病机制
（1）内皮功能损伤：内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动机制。动脉粥样硬化的危险因素引起动脉内皮的损伤，导致脂质沉积到动脉壁，并发生慢性炎症反应，逐渐形成动脉粥样硬化斑块。在动脉分支、分叉或弯曲处，常有生理性的慢性轻微损伤而成为动脉粥样硬化的易发部位。高血压造成的局部应切力改变，高胆固醇血症引起的动脉壁炎性状态，糖尿病患者高度糖化终末产物，吸烟导致的一氧化碳升高，循环血液中的儿茶酚胺类、免疫复合物、感染，高浓度的同型半胱氨酸等，均可引起动脉内皮功能的损伤。血管内皮功能损伤后，内皮对脂蛋白和其他成分的通透性增加；内皮正常舒缩调节作用发生改变，内皮合成和分泌一氧化氮减少，而内皮素释放增加；内皮黏附分子的表达增加；内皮的抗栓功能紊乱。
（2）炎症反应：动脉粥样硬化是慢性炎症反应的过程，炎症细胞因子在动脉粥样硬化的慢性炎症反应中发挥了极其重要的作用。
1）C反应蛋白（CRP）：CRP水平与炎症的出现及其严重程度密切相关。Alert等研究证实，血浆CRP水平较血脂水平与心源性猝死有更强的相关性。对CRP或hs-CRP测定结果的分析认为，CRP＜1 mg/L为心源性猝死低危人群，1～3 mg/L为中危人群，4～10 mg/L为高危人群。目前，CRP对预测和评价冠状动脉疾病的治疗效果及判断预后均有重要的临床价值。
2）单核细胞趋化蛋白-1：单核细胞黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡沫细胞是动脉粥样硬化的早期病变，而平滑肌细胞增生和迁移形成平滑肌泡沫细胞是该病较晚期病变。大量研究表明单核细胞的趋化主要是由单核细胞趋化蛋白-1（monicyte chemoattractant protein，MCP-1）实现，MCP-1与其受体CC 趋化因子受体-2（CCR-2）结合后，可激活丝裂素活化激酶（MAPK）级联反应，继而激活多种转录因子，如介导炎症细胞因子、基质金属蛋白酶（MMP）等的生成。MCP-1除趋化单核细胞外，对平滑肌细胞具有趋化增殖作用，并诱导组织因子表达，促进局部血栓形成。美国达拉斯心脏研究发现，亚临床冠状动脉粥样硬化的MCP-1水平也增高，即使对传统危险因子和CRP进行校正后，MCP-1水平仍具有统计学意义。
3）血浆可溶性CD40配体（CD40L）：主要表达于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞及血小板，是TNF超家族的成员。Schonbeck等的研究发现，CD40与CD40L结合可激活动脉粥样硬化斑块中的炎症细胞（巨噬细胞、T淋巴细胞等），分泌细胞因子（IL-6、TNF等）、MMP及组织因子等，而后者能够促进斑块的炎症反应。阻断CD40-CD40L系统的研究显示，阻断该系统可减少黏附分子的表达，抑制炎症反应，减轻急性冠状动脉综合征的病变程度。CD40与CD40L的相互作用除了参与炎症细胞之间的信号传递外，还参与动脉粥样硬化病变部位内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的炎症反应调节，从而促进动脉粥样硬化的进展。(https://www.daowen.com)
4）细胞外基质：细胞外基质是动脉粥样硬化发生的病理生理学基础，细胞外基质重构有赖于细胞外蛋白酶的活性，细胞外蛋白酶的超家族包括MMP家族、丝氨酸蛋白酶族（主要是组织纤溶酶原激活剂、尿激酶）、半胱氨酸蛋白酶族（主要是组织蛋白酶）、天冬氨酸蛋白酶等。其中，MMP在体内参与细胞外基质的重构与降解、动脉粥样硬化斑块的形成与发展、炎症反应、组织损伤修复等各种生理和病理过程。研究发现，MMP有稳定斑块的作用，而斑块处炎症细胞较多，这些都间接说明MMP参与动脉粥样硬化炎症的发展。阿托伐他汀能作用于多种炎症细胞，调节MMP及其组织型抑制物的合成和分泌，而两者的动态失衡是导致细胞外基质加速分解、斑块纤维帽松动和破裂的关键。
（3）脂蛋白滞留应答学说
1）血管内皮下脂蛋白滞留过程：血管内皮损伤或血浆胆固醇水平过高，大量含apo B的脂蛋白滞留于动脉内皮下，后者经细胞外基质分子（尤其是蛋白聚糖），以及一些辅助分子如脂蛋白脂酶（LPL）、分泌型鞘磷脂酶（S-SMase）、分泌型磷脂酶A2（sPLA2）等作用下被氧化修饰标记，并吸引血液中的单核细胞、淋巴细胞等迁移至内皮下转化为巨噬细胞。转化后的巨噬细胞大量吞噬修饰的脂质颗粒，形成泡沫细胞。T淋巴细胞等炎症细胞进入该区域，与巨噬细胞共同介导了非适应性炎症反应。此后脂蛋白不断增多并吸引中层的平滑肌细胞迁移至内膜，促进胶原纤维帽的形成。如果超过细胞胆固醇流出的能力，则泡沫细胞最终死亡，释放出的胆固醇聚集成脂质池，随后平滑肌细胞收缩型衍变为合成型，产生大量纤维包裹脂质池，形成典型的粥样斑块。斑块不断进展导致纤维帽变薄、斑块破裂，最终导致急性心血管事件的发生，如AMI和缺血性脑卒中等。
2）影响脂蛋白滞留的因素：①脂蛋白特性，包括脂蛋白颗粒的直径、电荷、胆固醇含量等。目前认为，含apo B的脂蛋白主要是LDL和部分极低密度脂蛋白（VLDL），易进入血管内皮下层，具有直接致动脉粥样硬化作用，乳糜微粒直径约100 nm，在滞留发生后可能具有致病性。②含apo B的脂蛋白水平及其持续作用。血浆脂蛋白浓度升高对于脂蛋白滞留，动脉粥样硬化发生发展的作用更为重要。血浆LDL的浓度越高，沉积速度越快，越容易发生动脉粥样硬化。脂蛋白浓度升高的持续时间，也是脂蛋白滞留于动脉壁致动脉粥样硬化的重要影响因素。Bogalusa心脏研究发现，血浆LDL水平高的儿童，成年后易出现颈动脉内中膜的增厚。一旦出现内皮损伤及脂蛋白滞留，以及随后的炎症反应，病变即呈加速发展趋势。这已被近年来的许多关于心血管疾病一级预防的临床研究结果所证实。③血管内皮通透性。目前对于内皮通透性在脂蛋白滞留中的作用所知不多，有待进一步深入研究。另外，内皮细胞更新和凋亡可能决定了脂蛋白经内皮的通透性。临床上可见到部分冠心病患者LDL-C浓度尚未增高（＜2.6 mmol/L），是因为这些患者内皮下层对脂蛋白滞留或非适应性反应特别敏感，以至于较低脂蛋白水平即能启动动脉粥样硬化过程。例如，同样LDLC水平，与非糖尿病者比较，糖尿病者对于冠心病易感性明显增加。④内皮下基质因子及辅助分子的作用。内皮下基质分子包括蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤连蛋白和各种骨骼相关基质分子，分布在细胞外间隙和内膜细胞表面，其中细胞外蛋白聚糖是最重要的致内皮下脂蛋白滞留分子。研究者认为，脂蛋白的蛋白成分（尤其是apo B）带正电荷区域与蛋白聚糖带负电荷的糖基基因相互作用，有可能参与脂蛋白的滞留反应。蛋白聚糖中包含硫酸软骨素的侧链在脂蛋白滞留，特别是早期动脉粥样硬化中起着尤为关键的作用。缺乏蛋白聚糖中核心蛋白多糖成分的高脂血症鼠动脉损伤体积较大，而过度表达核心蛋白多糖的高脂血症鼠动脉损伤体积则较小，从而证实了核心蛋白多糖成分的抗动脉粥样硬化作用。体内、外试验已经证实了某些辅助分子在脂蛋白滞留中也起了重要作用，其中研究最多的是LPL、SSMase和sPLA2。LPL存在于致动脉粥样硬化脂蛋白的结合位点，在介导内皮下ox LDL的滞留方面尤为重要。动脉壁内LPL通过含apo B的脂蛋白与基质之间的桥梁作用起到致动脉粥样硬化作用，而血浆中LPL通过介导脂解和肝脏清除致动脉粥样硬化脂蛋白起到抗动脉粥样硬化作用。S-SMase由内皮细胞和巨噬细胞分泌，能够清除致动脉粥样硬化脂蛋白表面的鞘磷脂，导致脂蛋白颗粒的融合和聚集，脂蛋白体积增大，无法透过动脉壁移出，被巨噬细胞摄取并促进泡沫细胞的形成。动脉和动脉粥样硬化斑块都表达sPLA2，体外sPLA2可水解脂蛋白，水解后的脂蛋白与动脉壁蛋白聚糖亲和力更高，促进泡沫细胞形成。