8.7.6 获得性长Q-T间期综合征
（1）发病机制
1）Q-T间期延长机制：Q-T间期延长、T-U波形态异常和随后出现的TdP，是由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功能异常引起。先天性LQTS是与编码离子通道或相关调节蛋白的基因突变有关，药物也可引起类似的通道异常而导致Q-T间期延长。获得性Q-T间期延长的机制如下：①药物直接阻滞IKr：IKr是人类心肌细胞的主要复极电流。药物本身或其代谢产物阻滞IKr是药物性LQTS的重要分子机制。HERG基因编码IKr通道的α亚基，其结构的特异性决定了药物对其具有高敏的亲和力和高结合率。研究表明，药物阻滞IKr的效应与诱发室性心律失常或猝死的效应相关。②药物抑制IKr的表达：通过干扰HERG蛋白转运，降低IKr通道在细胞膜表面表达，这是近来研究发现的新机制。③心室复极储备降低：IKs是人类心肌细胞重要的复极储备电流。静息状态下，IKs电流很小，对复极几乎不起作用。当心率加快或其他复极电流（如IKr）受抑制时，IKs代偿增大，心室复极获得补偿，掩盖复极缺陷。如有IKs基因异常或单核苷酸多态性增加药物敏感性，导致IKs外向电流减弱，其他钾电流又不能补偿，则复极储备能力减弱。这是药物性LQTS的另一机制。④内向电流增强：在慢性心力衰竭和心肌缺血中，内向的晚钠电流加大，也可引起Q-T间期延长和早期后除极。
2）TdP的触发机制：①早期后除极：是TdP发作的主要触发机制。早期后除极是指心肌细胞动作电位2～3相发生LQT2、LQT3振荡性后电位。当其达到阈电位时，即产生可传播的单个或成串室性期前收缩，继而可触发TdP发生。期前收缩后长间歇增加了复极离散和早期后除极的幅度，较易使TdP持续。②跨膜复极离散度：在正常情况下，不同心肌层存在复极差异，心外膜动作电位时程最短，心内膜居中，中层心肌细胞（M细胞）动作电位时程最长。研究表明，心电图上的Q-T间期反映了最长的M细胞的复极。这种生理性的跨室壁复极离散性通常不会引发TdP，但特定的基因突变或药物选择性作用引起某些心肌层（通常是M细胞）动作电位时程延长，可增加复极离散度，容易形成折返激动而发生TdP。③目前认为，LQTS时TdP的发生机制可能是早期后除极及触发活动，而TdP的维持需要反复的触发活动和（或）折返活动。
（2）危险因素：获得性LQTS多由一些后天因素诱发QT间期延长，促发或恶化TdP。可识别导致Q-T间期延长及TdP发作的临床危险因素如下。
1）药物：不论正常人还是亚临床长Q-T遗传缺陷者，应用可引起Q-T间期延长的药物，包括某些非心脏活性药物，均可导致Q-T间期延长并促发TdP。如果同时合用一种以上延长Q-T间期的药物，或基础疾病影响肝脏对这些药物的代谢，也增加诱发TdP的危险。药物引起TdP大多属于Q-T间期延长并由复极不同步所致，然而并非所有延长Q-T间期的药物都增加复极的不同步。如果延长Q-T间期，但复极离散度增加不明显，则TdP的发生率并不高。
2）性别与年龄：多项研究表明，女性住院患者发生TdP的危险比男性患者高出2倍，年龄＞65岁患者比年轻患者更易发生TdP。
3）心脏病：心肌缺血、心肌梗死、心肌炎、心力衰竭等病理生理改变可引起复极异常，如再有其他附加因素，将加重Q-T间期延长，促发TdP。
4）心动周期延长：可见于窦性心动过缓、完全性或高度AVB，或突然发生长间歇，可导致触发心律失常的早期后除极。期前收缩引起的代偿间歇，可造成短-长-短心室周期，也可促发TdP。此类与心室周期延长有关的TdP，静脉滴注异丙肾上腺素或超速起搏可能将其消除。不合并完全性AVB的心房颤动患者，虽有很多短-长-短心室周期，但很少发生TdP。
5）其他临床疾病伴Q-T间期延长：常见于中枢神经系统疾病如脑卒中、蛛网膜下隙出血，代谢性疾病如高血糖、糖尿病、甲状腺功能低下，感染性疾病和肿瘤，发热，酗酒等。如合并延长Q-T间期的其他因素，也引发获得性LQTS。
6）电解质紊乱：低血钾是诱发TdP的危险因素。低血钾抑制IKr通道钾外流，延长QT间期，增加复极离散，易于发生TdP。低血镁也有类似情况。低血钙虽然也延长Q-T间期，但主要延长的是ST段而非T波和（或）U波，只有罕见病例报告发生TdP。慢性心力衰竭应用利尿剂发生的TdP与低血钾和低血镁有关，此时即使是轻度的低血钾也是危险的。另外，某些利尿剂可直接阻滞钾电流，而降低复极储备。如果患者多个危险因素并存，促发TdP的概率则明显增加。
7）潜在基因异常：基因突变所致的亚临床遗传性LQTS是药物性LQTS的重要危险因素之一。越来越多的证据表明，对于药物诱发Q-T间期延长和TdP的患者，应考虑到是否存在罕见的LQTS相关的致病基因突变或亚临床型病例。HERG基因A614V突变携带者平时表现为正常或临界Q-T间期，一旦服用H1受体阻滞剂，即引起Q-T间期延长，甚至诱发TdP。此类情况表现为药物致LQTS的遗传易感性。相似的例子也可见于对复极起重要作用的其他离子通道，如KCNQ1基因（编码IKr通道α亚基）G5809突变、KCNE1基因（编码IKr通道β亚基）D85N、T8A突变、SCN5A基因（编码钠离子通道α亚基）L1825P突变。此外，由表观遗传学，如基因印迹决定的药效动力学也参与了药物性Q-T间期延长。肝脏细胞色素P450（CYP3A4）是多种药物的代谢酶，编码该酶的基因DNA甲基化使其表达降低，抑制了药物的正常代谢，导致了药物蓄积，也易发生TdP。
（3）药物诱发TdP的相关因素
1）诱发TdP的危险药物：①抗心律失常药物：丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔、伊布利特、多非利特；②抗生素：红霉素、克拉霉素、司帕沙星、氨苄西林、复方新诺明、酮康唑、伊曲康唑、喷他脒、卤泛群、氯喹；③抗心绞痛药：苄普地尔；④降压降脂药：吲哒帕胺、普罗布考；⑤胃肠动力药：西沙比利；⑥抗精神病药：氟哌啶醇、氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪；⑦镇痛、镇静和麻醉剂：左美沙酮、美沙酮、氟哌利多、吩噻嗪、三环类抗抑郁药；⑧抗组胺药：特非那定、阿司咪唑与酮康唑合用等；⑨抗肿瘤药：三氧化二砷（As2 O3）；⑩神经系统用药：匹莫齐特。
2）不同药物致TdP的特点：①奎尼丁诱发TdP在低浓度而非高浓度，但临床上常用低浓度，TdP发生率达8%；②西沙比利诱发TdP仅为0.001%；③特非那定具有强效IKr阻滞作用，几乎完全由CYP3A4途径代谢，绝大多数TdP发生于进展性肝病、服药过量或使用特异性抑制剂（特别是红霉素和酮康唑）引起CYP3A4抑制时；④多非利特和索他洛尔由肾脏清除，在肾衰竭患者中使用常规剂量也会增加TdP的危险；⑤普鲁卡因胺经肝代谢为有IKr阻滞效用的活性代谢产物N-乙酰卡尼，因其由肾脏清除，在肾功能障碍患者应用可能诱发N-乙酰卡尼相关的TdP；⑥硫利达嗪由CYP2D6酶灭活，对于遗传引起CYP2D6活性缺陷的个体（见于5%～10%的白种人和黑种人），或使用CYP2D6抑制药（如奎尼丁、氟西汀或帕罗西汀等）时会造成此酶激活缺陷，引起硫利达嗪的血药浓度显著升高而引起Q-T间期延长；⑦并不是所有IKr阻滞剂都易诱发TdP，如新型抗心绞痛药物雷诺嗪同样具有IKr阻滞作用，但长期使用对Q-T间期影响并不明显，可能与同时阻滞生理性晚钠电流有关，并且大规模试验也未发现雷诺嗪增加TdP发生率。维拉帕米是相对较强的IKr抑制剂，但从无诱发TdP的报道，可能因为其更强效阻滞L-型钙通道作用。(https://www.daowen.com)
3）血药浓度的增高：药物剂量、相互作用、代谢器官功能障碍所致的血药浓度增高，均可使Q-T间期延长，易于发生TdP。在药物诱发的TdP中，几乎均随剂量的增加而出现Q-T间期延长加重，TdP危险性上升。如美沙酮诱发的TdP患者大多使用了大剂量或近期增加了剂量。红霉素本身也可诱发TdP，通常发生在大剂量或静脉用药时，并且常见于伴随其他危险因素的患者。只有奎尼丁例外，奎尼丁是IKr强抑制剂，在低浓度时即可延长动作电位的时程，但在高浓度时由于同时阻滞钠通道而使IKr效应减弱，因此奎尼丁诱发TdP通常发生在低浓度时。不同的药物在代谢途径发生障碍时增高血浓度也可诱发TdP。
4）静脉与口服用药比较：同等剂量的静脉用药通常血药浓度较高，心脏作用更强，因而成为引发TdP的危险因素，也可能是院内TdP较多见的原因之一。动物实验显示，快速给药较缓慢给药更宜引发TdP，目前尚不清楚其具体机制，可能与药物在心肌分布不同有关。
（4）TdP心电图预警参数：基础心律既可为正常的窦性心律，又可为各种缓慢性心律失常，还可为心房颤动或其他异位心律。但某些心电图的改变可以作为预警信号提示TdP的发生，其典型心电图预警表现往往呈动态改变。同一患者不同时间的心电图变化不同，尤其是T-U波的畸形，常随着心动周期的变化而变化，需要严密监测才能发现。
1）QTc间期延长：在先天性LQTS患者中，QTc间期每增加10毫秒使TdP的发生危险呈5%～7%的指数增加。QTc＞500毫秒者TdP的发生危险增加2～3倍。药物诱发QTc＞500毫秒时，TdP的发生危险同样增加。QTc＞600毫秒是发作TdP的高危指标。但要注意的是约20%的患者发生TdP时QTc＜500毫秒。目前尚无明确的可诱发TdP的阈值。尽管研究发现先天性LQTS患者发生晕厥和猝死的危险与Q-T间期长短有直接的关系，但仅靠监测QT/QTc间期预测TdP是不够的，还需注意其他相关心电图的改变。
2）T-U波的畸形和间歇性依赖现象：T-U波形态异常包括T波低平、双向、U波加大并与T波融合、T波降支逐渐下降并且时限延长，使T波难以辨认。部分报道指出，T波波峰至T波终末（Tp-Te）时程，代表着整个心脏最早和最迟复极完毕的时间间期。Tp-Te间期延长是心肌复极离散度增加的表现，容易发生TdP。先天性LQTS的心电图T波变化与基因表型有一定关系。①LQT1有4种典型的T波变化类型：婴儿型，心率较快，短ST段伴T波基底部宽大、上升支坡度大；宽底T波型，短ST段与宽大T波融合，胸前导联明显；正常T波型，T波形态正常伴Q-T间期延长；较晚起始的正常T波型，正常形态的T波伴ST段延长。②LQT2的心电图以出现有切迹的双峰T波为特征，表现为4种类型：明显切迹出现于T波起始部；切迹出现于顶部，肢体导联明显；切迹出现于T波降支上，下壁导联及胸导联V2～V4明显；低振幅的双峰T波与U波融合。③LQT3的心电图有两种类型：高尖T波伴ST段延长；不对称的高尖T波、ST段不延长，年轻人多见。LQT1、LQT2的患者88%符合上述心电图改变，而LQT3则变异较多，仅有65%的病例符合。药物诱发的LQTS患者，在正常窦性心律时可能没有不良效应。但在TdP 开始前可出现典型的短-长-短RR间期（间歇依赖现象），即长间歇后心搏的Q-T间期明显延长，T-U波的形态也明显异常。电生理研究表明，间歇后心搏的异常T-U波的振幅与间歇的长度和间歇前的心率有关。出现长间歇的原因最可能是期前收缩的代偿间期、暂时性的窦性停搏和AVB，也可能是变化十分微小的窦性心律不齐。此种不同心搏之间的Q-T间期不稳定性与心律失常的发生机制有关，由此而产生的显著Q-T间期延长和T-U波形态异常可以触发室性期前收缩，从而再次产生长间歇，直至TdP的发生。心脏间歇后出现显著的Q-T间期延长和T-U波形态异常，应当视为发生TdP强的预警信号。间歇性依赖现象在监测心电图中较12导联心电图中更常见，因此应当在监测心电图中寻找，特别是寻找期前收缩前是否有异常的T-U波。
3）T波电交替：临床上少见但为不良的前兆，预示着TdP发生的较大可能性。LQTS患者因室性动作电位和不稳定性，可出现肉眼可见的T波电交替（TWA）。Burattini等总结了国际LQTS注册的2 442例患者，共4 656份心电图记录，发现LQTS患者在较低的心率时可出现TWA，而且交替波振幅较大，持续时间更长，多数交替波在等电位线上下呈现双向交替，TWA阳性的LQTS患者发生心脏事件的危险性明显增高。
（5）TdP的临床特点及鉴别诊断
1）TdP临床特点：常为反复而短暂的发作，一般频率较慢，较易耐受，心动过速开始时有时伴有晕厥，此后晕厥可消失。若心室率极快，心排血量锐减而出现眩晕和晕厥，发作时间较长时可引起抽搐及一系列缺氧的表现，晕厥时间与心动过速发作时间相一致。TdP如果未及时控制，可反复发作，最终转化为心室颤动而猝死。
2）TdP心电图特征：①QRS波群：TdP的典型特征是QRS波群的形态及极向围绕以假想基线或等电位线呈周期性变化，QRS波的主波可以从正向波为主逐渐转变为以负向波为主，中间还可以有过渡的QRS波，呈周期性的波形和振幅变化。典型者类似于正弦曲线，其周期性变化的波形和振幅变化常发生在5～15个心动周期内。TdP心率一般为160～240次/分，慢于心室颤动频率。②短-长-短周期：约有95%的获得性LQTC患者，TdP发作前的最后一个室上性心搏有长的R-R间期（长周期），促发TdP的室性期前收缩落在前一个室上性心搏延长的T波顶峰附近（短周期），形成了特征性的短-长-短周期。室性期前收缩前的联律间期并不很短，由于存在基础Q-T间期显著延长，使得触发TdP的期前收缩实际表现为R on T，然后反复出现室性期前收缩和新的间歇而诱发TdP。但与触发特发性心室颤动的更短的R on T不同。③温醒现象：TdP发作时会表现出一种温醒现象，即初始发作的心搏频率较其后的心搏频率稍慢。④降温（冷却）现象：与心室颤动不同，TdP发作即使不进行除颤通常也会自行终止，具有自限性。室速终止前的2～3个心动周期的室速频率常有先减慢后终止的现象，呈现降温现象。但有时TdP也会进展为心室颤动导致猝死，也有诱发持续单形性室速的病例报道。
3）鉴别诊断：因Q-T间期正常和延长的多形性室速在发生机制尤其是治疗方面完全不同，必须加以鉴别。Q-T间期正常的多形性室速特点为：①发作前Q-T间期正常；②一般不具有短-长-短的间歇依赖现象；③常常是一个期前收缩直接诱发室速；④无温醒与降温现象；⑤大多具有病因如心肌梗死、心力衰竭、缺氧等；⑥可有交感神经兴奋的征象如窦速等；⑦在纠正病因并适当给予抗心律失常药物后可消失。
（6）TdP的处理
1）药物终止TdP：①硫酸镁：无论血镁水平如何，静脉注射硫酸镁是终止TdP发作的一线药物。以硫酸镁1～2 g稀释至10 ml，静脉注射5～20分钟。如果TdP仍反复发作，必要时再静脉注射硫酸镁1～2 g，随之硫酸镁2 g加入100～250 ml液体中静脉滴注（3～10 mg/min）。注射速度与TdP是否正在发作有关，一般1 g/min。如果正在发作，注射速度加快（每30～60秒2 g）。大剂量或伴有肾功能不全患者会出现低血压、昏睡以至于心脏骤停，会使原有的AVB和低血压加重。膝反射消失是镁剂中毒的信号。一般不需监测血镁水平。②补钾：补镁的同时必须补充钾剂，使血钾保持在＞4.5 mmol/L。细胞外钾浓度的升高可以增加K+的内流，加快复极速度，有利于纠正心律失常。确诊为先天性LQTS的患者，即使无低钾血症，也主张在补镁的同时给予补钾治疗。③异丙肾上腺素：对于反复发作TdP而硫酸镁不能终止者，确认由获得性LQTS引起，调搏或起搏治疗又不能立即实施。如果伴有相应的心动过缓或明显的长间歇，可静脉滴注异丙肾上腺素2～10μg/min，调整剂量维持心室率达90～110次/分，必须严密观察，随时调节滴速。异丙肾上腺素能增快心律，缩短心室复极时间，有助于控制TdP，可用于获得性LQTS患者，但可能使部分室速恶化为心室颤动，应当谨慎使用，尤其是合并心肌缺血和高血压患者。④阿托品：使用阿托品提高基本心律，缩短Q-T间期及减小复极离散度，但疗效较差。⑤考虑使用I b类抗心律失常药物如利多卡因静脉注射，但有效率仅为50%。禁用I a、I c类抗心律失常药物。
2）调搏或起搏终止TdP：心房（室）调搏和经静脉起搏可提高基本心律，缩小复极离散度，而不是超速起搏抑制室速本身。调搏或起搏需要使用至病因或诱因纠正或消除以后。
3）心肺复苏：TdP反复发作或持续、有心室颤动倾向者立即心肺复苏和尽快非同步电复律。