7.4.2 难治性心衰的治疗
（1）常规药物治疗：临床试验证实，改善心衰的药物有ACEI或ARB、利尿剂、地高辛、β受体阻滞剂、硝酸酯类和醛固酮受体拮抗剂。大多数难治性心衰的患者已接受上述药物治疗，但效果往往不明显。由于难治性心衰患者常合并肾功能不全，ACEI或ARB的临床使用受到限制；β受体阻滞剂因其负性变时和变力作用，在难治性心衰中的使用受到限制；地高辛对于难治性心衰治疗效果比较差。而利尿剂是目前唯一不受限制并且是改善容量负荷过重的良好药物，恰当使用利尿剂是治疗难治性心衰的关键。
在使用利尿剂过程中，既要避免用量不足，又要避免利尿过度。因难治性心衰患者的活动严重受限，检测体重有时不易实施。对于严重水、钠潴留的患者每日监测其出入量（尤其是尿量）是最为可行的方法，对指导利尿剂的使用具有较大的帮助。原则上在严格控制入量的基础上（1 000～1 500 ml），每日出量与入量平衡或每日体重降低0.5～1.0 kg较为适宜，两种方法联合使用评估利尿剂的效果和水、钠潴留状况更为准确。
利尿剂抵抗是难治性心衰的常见原因。改善利尿剂抵抗的措施有：①加大利尿剂剂量，如增加呋塞米剂量，每日3～4次服用；②采用作用机制不同的利尿剂联用，如袢利尿剂联用氢氯噻嗪，或再加用醛固酮受体拮抗剂，可明显改善利尿剂的抵抗和增强利尿效果；③静脉滴注呋塞米100～200 mg，以0.5～1 mg/min持续静脉滴注，每次剂量＜300 mg；④利尿剂联合使用正性肌力药物如儿茶酚胺类、钙增敏剂；⑤利尿剂联合应用提高渗透压的药物如甘露醇或白蛋白等。
（2）静脉制剂的合理应用：既往将治疗重点放在低心排血量方面，实际上无论是否存在低灌注，心衰的主要症状如呼吸困难等主要由心房和心室充盈压升高所致。由于房室充盈压的升高，心肌耗氧量增多，心肌灌注压差降低，导致心肌缺血加重。难治性心衰患者常伴有二尖瓣相对性关闭不全，充盈压的升高可加重二尖瓣反流，导致心排血量进一步下降。神经内分泌的激活对左心室充盈压具有显著的影响，左心室充盈压升高是导致PCWP升高和右心室功能不全的主要原因，而营养不良和循环中细胞因子的水平与右心室充盈压升高和肝淤血密切相关。利尿和降低心室充盈压能明显改善症状。当心衰症状难以缓解或恶化时，常需要静脉使用正性肌力药物和血管扩张剂，或者使用重组人利钠肽和血管加压素受体拮抗剂治疗。要根据不同的临床情况和血流动力学变化分别合理选用。
1）正性肌力药物：分为洋地黄类、儿茶酚胺类（多巴胺、多巴酚丁胺）、磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米利农）和钙增敏剂（左西孟旦），适用于低灌注伴或不伴有肺淤血的患者。根据目前证据，不主张难治性心衰患者常规间断地静脉使用除洋地黄类之外的正性肌力药物，因其使用对于无低灌注的患者无益甚至有害。低血压和诱发心律失常是限制正性肌力药物应用的首要问题。洋地黄类药物静脉使用时最好停用地高辛，并且在高龄、心肌缺血、肾功能不全患者酌情减量。临床研究表明，多巴酚丁胺很少引起低血压，但用量过大可引起心率加快和心律失常；米利农引起低血压的概率较多巴酚丁胺明显增多，在伴有低血压的患者中不宜使用米利农；米力农与β受体阻滞剂联用治疗心力衰竭有协同作用，能够预防米利农引起的QT间期延长，可进一步降低病死率。左西孟旦与其他正性肌力药物不同的是，不增加心肌耗氧量，低血压、心律失常发生率低，可用于难治性心衰。有研究表明，给予利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂最佳标准治疗的基础上，患者心衰症状持续存在，可以考虑联用硝酸酯类和肼屈嗪。虽然正性肌力药物不能改善预后，但对严重心衰患者短期使用能够明显改善血流动力学，缓解临床症状，延缓病程的进展，提高生存率。
2）血管扩张剂：要严格掌握适应证，仅适用于低灌注伴有外周阻力升高伴或不伴肺淤血的患者。血管扩张剂按照扩张动脉、静脉的不同效应分为以扩张动脉为主（如乌拉地尔）、以扩张静脉为主（如硝酸酯类）和混合型血管扩张剂（如硝普钠），分别根据临床特点（低心排血量、心室充盈压升高、水钠潴留，以及肺淤血的程度）合理选用。若使用不当反而会加重病情。使用血管扩张剂常需要有创血流动力学监测，对于硝普钠的使用，在临床上积累了很多经验，严密观察下静脉使用是比较安全的，很少发生症状性低血压。但要注意控制剂量和使用时间，以防氰化物中毒，尤其是心衰伴有肝肾功能不全者。
3）重组人利钠肽：既具有扩张血管又具有显著的利尿作用，能够有效降低心室充盈压和改善水钠潴留，迅速改善症状，适用于低灌注伴有外周阻力升高以及明显水钠潴留的患者。临床研究表明，重组人利钠肽治疗重度心衰的疗效优于正性肌力药物和其他血管扩张剂，且不良反应较少。因半衰期（18分钟）较硝酸甘油长，使用中应避免低血压的发生。
需要注意的问题：静脉应用抗心衰药物后，要合理调整既往服用的正性肌力药物和血管扩张药物的剂量，避免加重低血压和低灌注状态。静脉用药要逐渐减量并停用，切忌突然停药，同时恰当使用口服药物如ACEI或ARB、β受体阻滞剂、利尿剂等，避免停用静脉药物后病情反复（常见的再住院原因）。静脉用药以暂时改善血流动力学为主要目的，应该短期使用（＜7天），临床症状减轻或缓解后尽早停用，切忌长时间使用。即使静脉使用抗心衰药物，也要尽量避免停用ACEI或ARB、β受体阻滞剂，即使使用β受体阻滞剂最小剂量。既往服用地高辛患者如需使用儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂以及钙增敏剂类正性肌力药物，不需要停用地高辛。
（3）顽固性水肿的处理措施：大多数难治性心衰以难治性右心衰竭为主，顽固性水肿是临床上的突出问题。由于神经内分泌激活、肝肾功能不全、电解质紊乱，以及长期使用利尿剂等原因，利尿剂效果往往较差。治疗顽固性水肿的关键是识别低钠血症的类型，即稀释性低钠血症还是缺钠性低钠血症（真性低钠血症）。稀释性低钠血症是心衰的严重表现，与患者预后密切相关，纠正极为困难。因低钠血症的类型不同，治疗原则也截然不同，需要临床上加以鉴别。
1）稀释性低钠血症性水肿：临床特点为水、钠潴留显著，利尿剂效果差，心衰症状明显加剧，而血钠水平降低而尿钠水平升高是其显著特点。治疗重点是提高血浆渗透压和积极利尿。甘露醇或白蛋白虽然明显提高渗透压，但因加重心衰而限制其在难治性心衰中的使用。如果应用恰当，还是比较安全的，临床上不作为首选，仅用于其他药物治疗无效的情况下。用法为甘露醇100～200 ml或白蛋白10～20 g，持续静脉滴注2～3小时，并于滴注半量甘露醇时给予正性肌力药物如毛花苷C或多巴酚丁胺，使用正性肌力药物10～20分钟后给予大剂量呋塞米（100～200 mg），每日1次，使用2～3天，患者尿量会显著增加。
2）缺钠性低钠血症性水肿：胃肠道和肝淤血导致患者食欲差，长期使用利尿剂和限制钠盐摄入，容易引起缺钠性低钠血症的发生。临床特点为精神神经症状如嗜睡等显著，多发生于应用利尿剂且水肿逐渐消退后，利尿尤其是渗透性利尿引起低钠血症更为明显，而血钠水平降低与尿钠水平也降低是其特点。由于同样可出现显著的水钠潴留，容易误诊为稀释性低钠血症。治疗的关键是静脉补充高渗盐水，根据血浆钠的水平决定补钠浓度和补钠量，一般补钠浓度为1.4%～4.6%。当血钠水平＜125 mmol/L时，盐水浓度为4.6%；血钠水平为126～135 mmol/L时，盐水浓度为3.5%；轻度低钠多主张口服补盐液纠正。补盐量（g）=（142 mmol/L-实测血浆钠）×0.2×体重（kg）/17，首日补充总补盐量的1/3～1/4，根据次日血钠检测结果决定随后的补盐量。需特别提醒的是，严重低钠血症时补充等渗盐水不但难以提高血钠水平，而且会加重水、钠潴留，导致心衰恶化，甚至死亡。
3）心肾综合征：心肾综合征是严重心衰患者临床症状不能缓解的较为常见的原因。具有基础肾损害的患者尽管使用利尿剂后症状缓解，但肾功能仍呈进行性减退。主要见于严重右心衰竭和显著水、钠潴留的患者。其发生的原因主要是低心排血量引起肾脏低灌注，部分原因为低血容量。血肌酐水平越高，心衰越重，患者再住院率和病死率增高，与患者预后显著相关。低心排血量引起的肾功能不全的临床特点为低血压、少尿，对利尿剂和血管扩张剂反应差，心衰好转后肾功能不全可明显缓解。治疗的关键是静脉应用正性肌力药物，提高心排血量，改善肾脏低灌注，提高利尿剂的效果。常联合使用毛花苷C和（或）多巴胺+利尿剂。有研究显示利尿剂联合氨茶碱有利于增加尿量和减轻水肿，可能与氨茶碱增加肾血流量有关。遇有心衰伴有肾功能不全的患者，也应认真区别肾前性、肾性和肾后性，以决定不同的治疗方案。对于低血容量引起的肾功能不全，患者既往无基础慢性肾病史，过度限制钠水的摄入或过度利尿，心衰好转后肾功能不全反而加重，主要以尿素氮水平升高比较显著，与肌酐升高不成比例。此类患者合理补充血容量是治疗的关键。需要注意的是，肾功能不全患者应当根据血肌酐水平及时调整或停用ACEI或ARB，以免肾功能的恶化。
（4）难治性心衰患者贫血的处理
1）贫血的危险性：大量研究显示，心衰患者合并贫血的发生率为4%～61%。Silverberg等进一步研究发现，慢性心衰NYHA心功能I级患者合并贫血者有7%，而心功能Ⅳ级者中58%有贫血。有研究显示，慢性心衰患者合并贫血使住院时间延长，其住院期间的病死率、30天及1年病死率分别为11.8%、13.6%和22.9%，都明显高于非贫血组。许多研究指出，贫血是心衰和AMI患者预后不良的独立预测因子。
2）贫血的发病机制：心衰患者出现贫血是多因素影响的结果。主要因素包括：①严重心衰引起肾功能不全，由此导致促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）生成下降，而慢性心衰患者约50%存在肾功能不全；②肠道淤血与水肿引起铁吸收不良；③水、钠潴留导致稀释性贫血，Androne等发现重症心衰患者约46%存在稀释性贫血；④心血管疾病患者IL-6、TNF-α等细胞因子增多，可降低EPO的合成而抑制骨髓红细胞的生成，并可直接抑制红系祖细胞的分化和再生；⑤心衰时血液中的去甲肾上腺素、血管紧张素、内皮素、血栓素、前列腺素等缩血管物质水平增高，肾血管收缩造成肾缺血，引起EPO下降；⑥较多研究显示RAS抑制剂的使用可能引起贫血，有研究显示应用卡托普利患者的血红蛋白水平下降略显严重，可能与其抑制RAS抑制剂的分解有关；⑦治疗心衰的药物尤其是缺血性心脏病服用抗血小板药物可引起消化道出血。(https://www.daowen.com)
3）贫血的处理：前瞻性随机对照研究显示，冠心病患者伴有贫血给予血红蛋白100 g/L者相对积极输血，对血红蛋白＜70 g/L者适当输血，结果显示相对积极输血者病死率显著升高。对肾性贫血患者进行的多中心研究显示，血红蛋白维持在130～150 g/L与105～115/L相比，前者的心血管事件发生率及病死率明显高于后者。目前认为对于轻度贫血患者（血红蛋白≥100 g/L）可暂时不予处理。然而，对于重度贫血患者可考虑采取治疗措施：①铁剂补充：难治性心衰口服铁剂吸收差，不良反应多，而静脉铁剂是较为安全有效的方法，能够改善患者的心功能，提高6分钟步行距离。在补充铁剂的同时，注意补充叶酸和维生素B12。②EPO及其合成刺激剂：EPO及铁剂补充联合应用是临床常用手段。有研究显示，能够明显提高血红蛋白浓度，改善心功能，降低心血管病患者的住院率，但明显增高血黏度，血栓形成的风险升高。目前关于EPO及其合成刺激剂治疗贫血时血红蛋白的目标值仍存在争议。③输血治疗：美国医科大学和美国麻醉协会建议，当血红蛋白浓度＜60～80 g/L时可考虑输血治疗，但应注意输血并发症、输血后心衰加重，以及血栓形成的风险升高。目前输血治疗已逐渐被EPO及其合成刺激剂所替代。
（5）难治性心衰的抗栓治疗
1）血栓栓塞发生率：心衰患者脑卒中、肺栓塞及外周静脉血栓等血栓栓塞事件的发生率均较非心衰患者显著升高，并随着射血分数的降低而进一步升高。相关研究显示，心衰患者发生脑卒中的风险为普通人群的2～3倍；心衰患者脑卒中或TIA的发生率高达26%；因心衰住院的患者发生有症状的肺动脉栓塞的风险为非心衰患者的2.15倍，发生有症状的深静脉血栓的风险为1.21倍；尸检发现猝死的慢性心衰患者中，有33%存在冠状动脉栓塞、斑块破裂或心肌梗死。
2）抗凝治疗的选择：目前《ACC/AHA、ESC指南》推荐合并栓塞或阵发、持续性心房颤动病史的患者需要抗凝治疗，患有淀粉样变性、左心室致密化不全、家族性扩张型心肌病或一级亲属有血栓栓塞病史的患者应考虑抗凝治疗。对于窦性心律而无栓塞事件的患者临床研究结果相互矛盾，目前是否抗凝治疗仍存在争议，而且华法林引起的出血事件抵消了其临床获益，仅美国心力衰竭协会推荐LVEF＜35%的患者进行抗凝治疗。除使用华法林抗凝外，直接凝血酶抑制剂达比加群酯和X a因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班对心衰伴有心房颤动患者的抗凝治疗，已经大规模临床试验证实其抗栓效果优于华法林，而且出血发生率低。但是，尚无窦性心律的心衰患者抗凝治疗预防血栓栓塞的大规模临床研究。
3）抗血小板治疗：多个大规模回顾性分析显示，阿司匹林能够降低心衰患者的病死率，尤其对缺血引起的心衰患者保护作用更为明显。但部分研究并未显示出阿司匹林对血栓栓塞事件的有效预防作用。同时有研究显示，服用阿司匹林患者再住院率、脑卒中事件发生率明显高于华法林组。关于阿司匹林与氯吡格雷联用是否有益，多个临床研究结果相互矛盾。因此目前尚无抗血小板药物一级预防的证据。
（6）难治性心衰的循环辅助装置治疗：主要有反搏装置（IABP）、心肺辅助装置（cardiopulmonary support，CPS）、心室辅助装置（ventricular assist device，VAD）。
1）反搏装置（IABP）：患者存在明显心肌缺血证据，药物治疗或其他治疗效果不佳，或血压无法维持时采用IABP治疗。操作简易迅速，成功率高，费用低，需要的监护人员少，不足之处是使用时间不宜过长。IABP的禁忌证为存在严重的外周血管疾病、主动脉瘤、主动脉瓣关闭不全、存在活动性出血或其他抗凝禁忌者如严重血小板减少症。
2）心肺辅助装置（CPS）：提供充分的包括血流动力学及静脉血氧合在内的心肺支持，类似于外科手术中的体外循环，短期使用可改善预后，对技术人员要求高。体外膜人工肺氧合器（ECMO）也属于心肺支持装置，主要用于成人急性呼吸衰竭和急性心衰，短期使用能够达到左心室辅助装置的效果，主要用于心脏移植和心肺联合移植的过渡阶段。
3）心室辅助装置（VAD）：根据泵装置和心腔的连接部位分为左心室辅助装置（LVAD）、右心室辅助装置（RVAD）和双心室辅助装置（BiVAD），根据泵装置的置入部位分为体外型（非置入型）和体内型（置入型）。对于接受药物治疗的终末期心衰患者预计1年病死率＞50%时，考虑使用LVAD。Heart Mate LVAD已经美国FDA批准作为永久性置入装置。其体积小，可置入心包空隙内。可用于终末期心衰患者心脏移植前的过渡治疗，置入3个月后可显著改善心功能和生活质量。Thoratec IVAD是目前美国FDA唯一批准的既可用于左心、也可用于右心或全心的可置入式VAD。VAD的应用范围包括：长期心脏支持、心功能恢复的过渡、心脏移植的过渡、临时心脏手术或介入治疗的支持、急诊心肺复苏、肺栓塞、严重创伤等。目前已用VAD治疗的对象包括：不能脱离体外循环者、心脏直视手术后心源性休克、AMI无法CABG或心肌严重损害、慢性心衰急性失代偿、暴发性心肌炎、等待心脏移植者、顽固性室性心律失常、高危的心脏手术、心脏移植后心衰者、置入LVAD后右心功能进一步恶化者。急性心源性休克应用VAD的禁忌证包括：肾衰竭、严重肝脏疾病、恶性肿瘤、未控制的败血症、肺出血伴肺功能不全、严重溶血、出血未控制、明显的中枢系统损害。置入式VAD的禁忌证包括：年龄＞70岁、既往无心脏病史而新发心肌梗死合并急性左心衰竭7天内、在1个月内发生肾衰竭需要血液透析者、严重的肺气肿或其他严重的阻塞性肺病、发生肺梗死（肺血管造影有明确证据）2周内、严重肺血管疾病、重症肺动脉高压，如全肺阻力＞8 Wood单位、右心室功能严重低下、严重肝脏疾病、难治性室性心动过速、脑血管病变如脑卒中合并颈动脉杂音或TIA发作、严重胃肠道吸收障碍、活动性感染、严重的血液系统疾病、未解决的恶性肿瘤、无法重建的血管疾病（包括肢体痛及胸痛）、严重无尿（即使在充分肾灌注情况下尿量＜20 ml/h、尿素氮＞3.6 mmol/L和肌酐＞442μmol/L）、心室颤动经抢救＞1小时仍没有复苏者、HIV阳性者、长期大剂量类固醇治疗者。置入式VAD的常见并发症包括：出血、右心衰竭（出血后输入过多液体或血液制品）、血栓或气栓（泵开启时左心室未充盈）、感染（常见于肺部、尿路和管路）等。非置入式VAD的常见并发症包括：抗凝引起的出血最常见，其他还有溶血、肾功能不全、感染、肝功能不全、呼吸功能不全、多器官功能衰竭、非血栓性和血栓性神经系统疾病等。
（7）难治性心衰的非药物治疗
1）血运重建治疗：对于缺血性心肌病患者，血运重建术是改善心肌供血和心衰加重的最有效的方法。经充分评估后确定患者确实存在心肌缺血，经药物治疗不能缓解者，采用积极的血运重建治疗，可显著改善患者的心衰症状，改善生活质量，提高生存率。对于心肌梗死患者，应当评估坏死心肌和存活心肌，以决定是否进行血运重建的治疗策略。
2）心脏再同步化治疗：适宜于房室、左右心室及室内传导不同步患者，可显著改善心衰症状，降低心衰病死率。严重心衰常存在传导的不同步现象，是病情持续恶化和药物治疗效果不佳的重要原因，实施心脏再同步化治疗是一种合理的选择。
3）干细胞移植：对心肌梗死后心功能低下患者向冠状动脉内注入骨髓干细胞，结果显示能够提高LVEF。缺血性心肌病自体成肌细胞移植初步显示可改善左心室功能，防止心衰发展。目前仍处于试验阶段，试验规模均较小，尚需克服许多难题。
4）血液超滤：适用于对利尿剂治疗反应差的难治性心衰患者，血液超滤可促进排钠、减轻容量负荷，改善症状，与静脉应用利尿剂比较可缩短住院时间。
5）心脏移植：绝对适应证为心衰生存积分（heart failure survival score，HFSS）为高危，同时具有以下情况：难治性心源性休克；只有通过静脉使用正性肌力药物才能维持外周器官的灌注；最大运动氧耗量＜10 ml/（kg·min），合并无氧代谢存在；严重的缺血症状持续存在，患者日常活动受限，且不能耐受CABG和PCI；无法控制的反复发作的室性心律失常，药物、ICD和外科手术效果差。相对适应证为HFSS评分中危，同时具有以下情况：最大运动氧耗量在11～14 ml/（kg·min），并且日常活动受限；反复发作的不稳定性心肌缺血，且不能耐受PCI；药物无法控制的体液失衡反复发作，药物种类和剂量不断增加。目前心脏移植的1年存活率达85%～90%，3年存活率达75%。主要问题是供体缺乏、排异反应及经济负担。