6.7.2 难治性心绞痛的治疗措施
（1）非常规药物治疗：经有效控制危险因素和标准化药物治疗无效或药物禁忌时，可考虑非常规药物治疗。顾名思义，非常规药物不能作为治疗冠心病的一线药物，仅作为冠心病标准化药物治疗无效后的加强治疗或药物禁忌时的替代治疗。尼可地尔、伊伐布雷定、L-精氨酸、曲美他嗪和雷诺嗪已经临床证实能够改善缺血性ST-T改变，明显减轻症状，改善运动耐量（L-精氨酸可能无此作用）和提高生活质量。但常规治疗药物与非常规治疗药物联用的安全性、有效性以及患者的预后，有待于大规模临床研究的证实。
1）尼可地尔（Nicorandil）：激活K+__ATP通道，产生类似硝酸酯类的作用，扩张冠状动脉和外周静脉，改善冠状动脉供血和减轻心脏负荷。临床上作为硝酸酯类的替代治疗和常规抗心绞痛药物效果不佳时的联合治疗。由肝脏代谢，半衰期为45分钟。主要不良反应为头痛、倦怠、胃肠道反应。尼可地尔的常用剂量2 mg，每日3次。
2）伊伐布雷定（Ivabradine）：选择性阻滞窦房结If通道，抑制起搏电流，减慢窦性心律，降低心肌耗氧。临床上适用于β受体阻滞剂禁忌患者的替代治疗，或因β受体阻滞剂使用剂量受限而心率仍≥70次/分患者的联合治疗。由肝脏代谢，半衰期为2小时。主要不良反应为视力障碍、胃肠道反应及心动过缓。应用时从小剂量开始逐渐加大至最大剂量7.5 mg，每日2次，但要注意避免引起症状性心动过缓。
3）L-精氨酸（L-arginine）：增加一氧化氮的合成，改善内皮功能，舒张冠状动脉，改善心肌供血。由肝脏代谢，半衰期为1.5～2小时。临床上少用，但对于难以进行血运重建治疗者可以试用。主要不良反应为低血压、高钾血症。
4）曲美他嗪（Trimetazidine）：作用机制为抑制脂肪酸氧化，增强丙酮酸氧化，促进葡萄糖代谢，增加心肌能量供应；减少乳酸生成，减低心肌细胞内的pH值。由肾脏消除并排泄，半衰期为6小时。适用于标准化药物治疗后疗效不佳患者的联合治疗。主要不良反应为胃肠道不适，常用剂量为20 mg，每日3次。
5）雷诺嗪（Ranolazine）：作用机制为部分抑制脂肪酸代谢，促进葡萄糖代谢，有利于促进心肌代谢和氧耗；抑制晚期Ca2+内流，减轻细胞内Na+和Ca2+负荷，具有抗心律失常作用。由肝脏代谢，半衰期为2小时。适用于标准化药物治疗后效果不良患者的联合治疗。主要不良反应为便秘、眩晕、恶心、乏力、Q-T间期延长。
（2）增强型体外反搏治疗：2002年ACC/AHA、2006年ESC和我国相继将增强型体外反搏（enhanced external counter-pulsation，EECP）纳入冠心病心绞痛临床治疗指南（推荐类型Ⅱ，证据水平B）。
1）EECP的工作原理：在患者的小腿、大腿及臀部分段包裹特制的气囊套，由电子控制系统检出患者的心电图R波，通过电子计算机实时推算心脏的收缩期和舒张期，据此指令气源系统对各段气囊进行充气、排气。在心脏舒张期，各段气囊由远而近以约50毫秒的时差序贯充气，提高舒张压；当心脏进入收缩期，电脑指令气囊迅速同步排气，下肢减压后动脉舒张，接纳来自主动脉的血液，因而心脏的后负荷得以减轻。血流动力学研究证实，体外反搏治疗中，舒张期的反搏波压力升高可达150～170 mm Hg，能显著改善冠心病患者的心肌缺血，缓解心绞痛症状。EECP发挥作用的基本原理与主动脉内球囊反搏（IABP）非常相似，其最大的区别在于EECP同时挤压双下肢静脉，使静脉回心血量增加，提高心输出量；体外反搏治疗产生的双脉动血流以及血流切应力的提高是其独特的血流动力学特征。
2）EECP的血流动力学效应
动脉血压的改变：EECP可提高动脉舒张压的幅度为26%～157%，是衡量体外反搏发挥有效作用的关键性指标。EECP能够降低收缩压，其作用机理包括降低后负荷；增加肾血流量，减少肾素-血管紧张素-醛固酮的分泌；除增加冠状动脉侧支开放外，其他器官侧支开放也增加，因而外周血管总截面积增大，总外周阻力降低，导致血压下降；由于回心血量增多，刺激右心房分泌和释放心钠素增加，同时右心房压力增高兴奋心肺感受器，使迷走张力升高，导致血压下降；反搏使舒张压升高，刺激颈动脉窦压力感受器，使交感神经抑制而迷走神经兴奋；前列环素分泌也增多，导致血管明显扩张，血压下降。
对左心室功能的影响：EECP能增加心脏输出量，降低外周阻力，增强心肌收缩性能，增加心肌血氧供给。
对血流的影响：临床研究表明，EECP可使冠状动脉内平均压显著上升，平均冠状动脉内血流峰流速明显增高。有限的动物研究显示外用循环血流是增多的。
3）EECP改善血管内皮功能：在动脉粥样硬化部位的切应力一般为＞10 d/cm2，而不易发动脉粥样硬化部位的切应力通常＞12 d/cm2。EECP治疗改善血管内皮的机制包括：①能够提高切应力，可上调血管内皮细胞表达内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）增多，增加NO的合成，而内皮素（ET-1）水平则逐渐降低，且变化趋势呈剂量相关性；②使循环内的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症因子水平明显降低；③长期EECP治疗通过多种机制抑制高脂血症诱导的冠状动脉内膜增生和负性血管重构；④增加循环内皮祖细胞，有利于慢性心血管疾病血管内皮功能与结构的修复；⑤改善血流介导的血管舒张功能，与部分循环炎症因子如TNF-α、hs-CRP等下调有关。因此，体外反搏对冠心病的疗效，不仅与心肌血流灌注的增多有关，而且与减低内皮损害、保护内皮功能有关，这对慢性心血管病的后期康复非常重要。
4）EECP的适应证：大型临床研究均选择比较严重的冠心病患者，曾实施PCI或CABG者至少占70%以上，有心肌梗死病史者占50%左右，还有≥30%的患者伴有心功能不全、糖尿病等。EECP显著增加了病情反复、心绞痛级别高又无法再选择血运重建术患者的临床获益。2003年美国FDA批准EECP用于治疗稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、AMI、充血性心力衰竭和心源性休克。
国内建议EECP适用于：①慢性心绞痛，左心室功能尚可，有1～2支冠状动脉病变，而左主干及前降支近端无阻塞，估计血运重建不可能提高存活率；②单支或多支冠状动脉有严重、弥散病变，CABG难以找到适当的部位或实施PCI困难者；③估计CABG不能降低其病死率，并且实施PCI成功率也不高者；④血管病变不严重，血运重建似无必要或不可能，而单纯药物又不能满意控制症状者；⑤有慢性心绞痛，但冠状动脉造影显示病变不严重，无大面积心肌缺血；⑥血运重建术后心绞痛仍反复发作的患者；⑦为预防PCI或CABG后再狭窄，可采用EECP预防；⑧患者想减少药物的使用，或想避免做血运重建术，或为了提高运动耐量，而选择EECP治疗。
5）EECP的禁忌证：①中、重度主动脉瓣关闭不全；②主动脉夹层动脉瘤；③显著的肺动脉高压；④各种出血性疾病或出血倾向，或用抗凝剂（INR＞2.0）；⑤心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌病；⑥活动性静脉炎、静脉血栓形成；⑦反搏肢体有感染灶；⑧未控制的高血压（＞170/110 mm Hg）；⑨未控制的心律失常包括频发期前收缩；⑩严重的左心衰竭（经静脉使用血管活性药物或正性肌力药物，NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级者）；⑪妊娠。(https://www.daowen.com)
6）EECP常见的临床问题：①老年患者，大部分可完成一个疗程（35小时）的治疗，治疗过程中可有心力衰竭加重及皮肤病变增加趋势，但总体上EECP是低风险的。②糖尿病患者，EECP可安全、有效地治疗糖尿病患者的心绞痛，但糖尿病患者治疗过程中更易出现皮肤坏损。③肥胖或低体重患者，不同BMI组间舒张期增压峰值比值、累积治疗小时、心绞痛分级改变以及生活质量评分等指标无显著差异。因临床事件导致治疗中断在低体重组（BMI＜20 kg/m2）常见，其中最常见的临床事件是皮肤损害。多因素分析显示，高龄、脑卒中史、心力衰竭史及糖尿病是临床事件的预测因子，但不包括BMI。④心力衰竭，在接受适宜药物治疗的Ⅱ～Ⅲ级心力衰竭患者中，EECP可改善心绞痛和心力衰竭症状，提高运动耐量和生活质量，而且心绞痛和生活质量改善持续至治疗后2年。但不能改善最大氧耗量，且有3%的心力衰竭患者症状有所加重。对于稳定的Ⅱ～Ⅲ级缺血性心肌病心力衰竭患者，应考虑EECP治疗。有明确的失代偿、容量负荷增加的患者，需在病情稳定后方可进行EECP治疗。⑤心律失常，心房颤动患者若心室率控制在50～90次/分，大多数患者能够耐受EECP治疗。若有心动过速（＞100次/分）、心动过缓（＜50次/分）或频发期前收缩，应当使心率（律）得到适宜控制后再实施EECP治疗。⑥心脏起搏与ICD，不是EECP治疗的禁忌证，但在治疗时要注意气囊充、排气过程中产生的躯体运动，有可能导致频率应答起搏器触发起搏器介导的心动过速，此时应当程控关闭频率应答功能，ICD则不需要重新程控。
7）EECP的疗程与注意事项：业已证实，每天1次、每次1小时、每周6天、共36小时的治疗方案对绝大多数患者有效。因为目前我国采用每周5天工作制，因此一个疗程总共35小时，一般在6个月后可以重复疗程。应用EECP治疗时要注意以下事项：①血压＞170/110 mm Hg者，预先将其控制在＜140/90 mm Hg；②伴充血性心力衰竭者施行反搏治疗前，病情应得到基本控制，体重稳定，下肢无明显水肿；③加强设备的监控，尤其注意反搏囊套是否有松弛的现象，严禁采用反搏仪的“内触发”模式对患者进行治疗；④密切监护患者的心率、心律和血氧饱和度（SaO2）等生理指标，对SaO2逐渐下降且＜90%，或随反搏次数增加而反搏波高度不增加者，应停止反搏并查找原因。
（3）激光心肌血运重建技术：目前认为通过缺血心肌内激光打孔建立隧道，心肌在早期可直接从心室腔获得血液供应，随即通过激光生物学效应促进心肌生成新的微小血管，加之激光效应去心脏局部自主神经、瘢痕反应等的综合作用，从而改善心肌供血和心肌功能。多数研究包括多项多中心前瞻性随机对照研究的长期随访结果显示，经皮心内膜或心外膜激光心肌血运重建技术能明显缓解心绞痛症状和提高运动耐量，但并未显示病死率、心肌梗死等主要终点事件明显下降。关于经皮心内膜或经皮心外膜的远期疗效、费用-效益比以及作为独立治疗手段是否可行仍存在较大争议。目前研究的重点是联合基因及细胞血管再生治疗。
2004年，美国胸外科医师协会制定的《透壁激光心肌血运重建治疗指南》指出：有证据或普遍认为透壁激光心肌血运重建技术对LVEF＞30%、顽固性心绞痛（CCS心绞痛分级Ⅲ～Ⅳ级）、冠状动脉病变相对应的左室游离壁缺血而不能实施CABG或PCI者有效；少量证据或专家认为，对于LVEF＜30%（无论是否置入IABP）、不稳定性心绞痛、急性心肌缺血需施行溶栓治疗以及CCS心绞痛分级Ⅱ级患者也有效。有证据或普遍认为对无心绞痛或CCS心绞痛分级I级、急性透壁或非透壁心肌梗死、收缩压≤80 mm Hg、心排指数≤1.8 L或心源性休克、顽固性室性或室上性心律失常、失代偿的充血性心力衰竭无效。激光心肌血运重建技术的禁忌证有心肌梗死3个月内、严重心力衰竭、心绞痛不稳定期（需静脉使用硝酸酯类和抗凝治疗）、恶性室性心律失常病史、重度主动脉瓣狭窄、严重外周血管病变、肾功能不全（肌酐＞177μmol/L）、心脏移植术后以及其他不适合介入治疗者。
（4）干细胞治疗
1）临床研究：动物实验证明有效，临床仍处于试验阶段。2001年，Orlic首先报道干细胞移植治疗冠心病，Strauer等首次将骨髓单核细胞移置入人体治疗心肌梗死。迄今为止，临床研究众多，但均为小规模的试验，研究结果不一，目前尚难以得出明确的结论。针对当前的现状，国际循证医学图书馆权威发布了干细胞治疗AMI的荟萃分析，包含33项随机临床试验的1 765例患者，所有受试者均接受PCI和（或）溶栓作为基础治疗。随机分为基础治疗、干细胞辅助治疗和安慰剂治疗。汇总结果显示，干细胞治疗可显著改善左室功能，降低左心室收缩末和舒张末容积，减少心肌梗死面积。经长期随访后临床获益仍持续存在，并且获益数量与输注的干细胞数量相关。但干细胞治疗并未改善再次梗死、再次住院、支架内再狭窄、致残及死亡等终点事件的发生。
2）移植途径与方法：目前干细胞移植途径包括经外周静脉、冠状动脉内、心外膜、心内膜等途径，采用骨髓干细胞、间充质干细胞、心肌干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞等，研究最多的是骨髓干细胞和骨骼肌干细胞。由于移植途径、方法和移植干细胞来源不同，势必影响干细胞治疗成功率和有效率。有研究显示，心内膜心肌内注射更能将干细胞有效导入缺血心肌，目前认为其合理性及效果显著超过静脉和冠状动脉内注射，有可能成为最可靠的移植途径。但操作复杂，需要在三维电生理标测指导下完成缺血区域的精确定位。有临床研究显示，从心内膜心肌活检组织中分离的心肌干细胞进行移植，取得了良好的效果。补片置入法是将生物可降解材料上种植干细胞，并于体外构建具有生物活性的三维组织结构，然后在置入体内替换病变组织，目前正在研究中。寻找安全有效的干细胞，最佳的移植时机、途径和方法，提高干细胞移植的效果，是当前研究的重点和难点。
3）移植效果评价：主要依靠影像学评估左心室整体及局部功能、左心室重构、梗死面积、心肌灌注和心肌存活等指标，从而间接判定干细胞移植的疗效。目前尚缺乏特异性细胞标记追踪技术如化学荧光标记法、放射性核素标记法、磁性标记法、Y染色体标记法和基因标记法等，以直接判定干细胞的存活性及其分化功能等。同时，准确评价干细胞移植后对主要临床终点的影响也是目前关注的焦点。
（5）基因及细胞促血管再生治疗：动物实验发现，基因及细胞促血管再生治疗能够增加冠状动脉血管再生，促进侧支循环形成。对不能进行血运重建的患者，可能是具有良好前景的治疗方法。目前发现的促血管再生的生长因子绝大多数是肽类家族的成员，主要包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、胰岛素样血管生长因子（IGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、上皮细胞生长因子（EGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等。动物实验和小规模临床研究最多的是VEGF和FGF，并初步证明能够改善心肌灌注和左心功能。但也有临床研究表明并未改善心肌灌注和心功能，或者可改善心肌灌注而未改善心功能。有随机双盲安慰剂对照试验显示，心肌内注射集落刺激因子（G-CSF）后经动员骨髓CD34+细胞后，可促进血管再生，减少患者心绞痛发作频率和硝酸甘油用量。目前，基因治疗尚缺乏大规模临床试验。临床试验多采用心肌内直接注射和冠状动脉内注射的方法，主要采用病毒载体和非病毒载体。寻找安全无毒并具有靶向特异性、高度稳定性的载体是基因治疗的研究重点之一。何种生长因子效果更好、哪种给药途径价值更大、多少注射剂量最适宜等问题还需要大规模临床研究证实，究竟使用单基因治疗还是多基因治疗疗效更佳，有待于进一步动物实验和临床研究证实。
（6）其他治疗方法
1）心脏冲击波治疗（cardiac shock wave therapy，CSWT）：①CSWT是由超声波治疗结石症中发现可增进组织的血液供应，由此拓展到心肌缺血的治疗。②采用实时超声检测治疗靶点，以低能量振动波冲击心肌缺血部位，可增强局部一氧化氮合酶的活性，缺血心肌细胞内一氧化氮产生增多，从而产生舒张冠状动脉和促进血管再生的作用。经血管内皮细胞培养发现VEGF及其受体表达水平明显升高，病理发现心肌毛细血管密度显著增加。③临床研究和国外多年的应用经验表明，顽固性心绞痛患者经3～6个月CSWT治疗后CCS心绞痛分级明显改善，生活质量提高，硝酸酯类药物的用量减少，心肌灌注明显改善，未见明显的并发症与不良反应；CSWT震波焦点压力约为60 Mpa，焦点能量密度约为0.1 mJ/mm2，相当于体外碎石治疗强度的10%。④对于不适宜血运重建或血运重建后的顽固性心绞痛患者，CSWT是可行性的选择，但其远期效果和安全性有待于大规模临床研究证实。
2）经皮微创神经阻滞及脊髓刺激：①通过神经阻滞和脊髓电刺激方法，阻断心绞痛的传入神经，以减轻心绞痛的症状，适用于常规治疗无效和不能实施PCI或CABG的顽固性心绞痛患者。②临床研究较多的是脊髓刺激疗法（spinal cord stimulate，SCS），其抗心绞痛的确切机制目前尚不十分明确，可能与SCS引起骨髓内释放γ氨基丁酸、乙酰胆碱尤其是内啡肽有关，也可能与SCS降低收缩压、减少循环中儿茶酚胺的水平有关。其综合效应是减少心肌耗氧和增加心肌供血。③随机临床研究表明，SCS可减轻心绞痛，提高运动耐量，减轻ST段下降幅度，降低再次住院率等近期效果。但其安全性尚难评估，尤其是缓解心绞痛后可掩盖潜在的危及生命的心肌缺血预警信号。④SCS具体适用于年龄≤75岁、心绞痛分级Ⅲ～Ⅳ级、冠状动脉病变严重，且不能进行PCI和CABG、优化药物治疗无效的患者。主要禁忌证为已置入心脏起搏器或极度虚弱者。⑤SCS系统由脉冲发生器和单极或双极刺激电极组成，脉冲发生器置入左上腹皮囊内。治疗效果取决于严格选择的病例和刺激电极在硬膜外的精确定位。
3）冠状静脉窦缩窄术：①通过缩窄心脏主要出口，提高冠状动脉和正常心肌部位毛细血管内压力，使冠状动脉血流重新分配，从而改善缺血区域的心肌供血。②冠状静脉窦缩窄术包括外科手术和微创介入治疗，微创介入治疗是通过冠状静脉窦内置入不锈钢沙漏型支架，并用球囊扩张精确控制缩窄程度。③2007年国外首次有小样本的临床报道，外科冠状静脉窦缩窄术能使大多数顽固性心绞痛的临床症状显著改善；微创经皮冠状静脉窦缩窄术能够使心肌缺血的范围和程度明显减轻，心绞痛的症状相应改善，长期随访中能明显降低心脏事件。但其安全性和有效性需要进一步临床研究证实。
4）经皮左心室-冠状动脉搭桥术（ventricular coronary artery bypass，VCAB）：VCAB采用特殊导管连接左心室和冠状动脉，左心室收缩期直接向冠状动脉供血，而舒张期进行冠状动脉血液储备。小样本的病例报道提示VCAB成功率高，初步显示出近期疗效。VCAB大型多中心研究已在欧洲进行，以进一步证明其安全性和有效性。
5）经皮原位冠状动脉旁路术（percutaneous in situ coronary bypass）：是严重冠心病且不能进行血运重建患者治疗的新理念，即在冠状动脉病变的近端及远端造瘘，以伴行的冠状静脉作为旁路管道架桥，然后阻断静脉的近端，使该静脉远端动脉化，依次改善心肌供血。目前尚未见临床报道。