4.2.11 糖尿病的药物治疗
（1）口服降糖药物的分类与应用原则：高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的2个主要病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。口服降糖药根据作用机制的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂）和非胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）。糖尿病的营养治疗和运动疗法是控制2型糖尿病的基本措施，如不能使血糖达标时应及时采用药物治疗。在2型糖尿病的自然病程中，随着病程的延长胰岛β细胞功能逐渐下降，外源性血糖控制依赖性逐渐增大，也常需要药物治疗。
治疗2型糖尿病应当根据降糖药物的效应、安全性、不良反应、耐受性、依从性、降糖外的作用、患者胰岛损伤的情况和胰岛素抵抗程度合理选择。①对于老年、合并糖尿病并发症尤其是肾并发症或肝、肾功能较差的患者，应当选用半衰期短的速效药物，防止低血糖的发生；对于依从性差的患者，则选用半衰期长的药物，减少服药次数，以达到良好的血糖控制；肾功能较差的患者在选用磺脲类时首选格列喹酮，以防止药物蓄积引起低血糖反应。②降糖外的作用也要引起重视，如格列齐特的降脂和抗血小板作用，二甲双胍的减肥作用，噻唑烷二酮在降低胰岛素抵抗作用的同时降低TG，但具有增加水、钠潴留的危险。③对于有心脑血管缺血性疾病的2型糖尿病患者，还要考虑药物对心血管事件的影响，应当选用对β细胞膜ATP-K+开放有高度亲和力和高度选择性的药物。临床研究证实格列齐特、格列吡嗪缓释片在治疗浓度下不阻断心脑ATP-K+开放所激发的舒血管反应。④2型糖尿病常需联合用药控制血糖，要注意配伍的合理性，严格防止不良反应特别是低血糖的发生。⑤糖尿病常合并其他心血管疾病，与阿司匹林、他汀类药物、降压药、调脂药等联用时，注意药物间的相互影响，避免药物联用可能引起的不良反应。
（2）双胍类口服降糖药物
1）药理机制：主要改善胰岛素的敏感性，减少肝葡萄糖的生成，抑制肠道葡萄糖吸收，轻度改善外周组织对葡萄糖的利用等，能够降低空腹与餐后血糖。主要特点是适度减轻体重，对胰岛素分泌无作用，不引起高胰岛素血症。改善胰岛素抵抗的主要机制是抑制过度表达的浆细胞膜糖蛋白1（PC-1）的活性，而PC-1活性增高可引起胰岛素抵抗。
2）临床选择：双胍类有苯乙双胍（phenformin hydrochloride）与二甲双胍。苯乙双胍因易产生乳酸酸中毒和低血糖反应等严重不良反应在临床上已不再使用。二甲双胍已成为2型糖尿病患者控制高血糖的一线药物和联合用药的基础药物。适用于经过营养和运动疗法不能良好控制的糖尿病患者，特别是伴有肥胖者。二甲双胍可使Hb Alc下降1%～2%，减少肥胖2型糖尿病患者的心血管事件和死亡，对2型糖尿病的高危人群可降低糖尿病的发生率。能够与其他各种类型的降糖药物联用，与胰岛素联用时能减少胰岛素的用量。
3）不良反应：单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联用时，可增加发生低血糖的危险性。虽然诱发乳酸酸中毒罕见，但也要禁用于肾功能不全、严重心力衰竭、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在使用碘化造影剂检查时应暂停二甲双胍。最常见的不良反应为胃肠道反应，如腹泻、恶心、厌食、金属味等，合理调整剂量后可有效避免。由于在肝脏代谢，严重肝病与高度酒精摄入患者应当避免使用。
（3）磺脲类口服降糖药物
1）药理作用：主要通过与胰岛β细胞膜上磺脲类受体结合，使ATP-K+关闭，致胰岛β细胞去极化，促进Ca2+内流增多，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，提高体内胰岛素水平而降低血糖。此外，尚有较强的胰外降糖作用，包括增强靶组织的敏感性，改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷等，可使Hb Alc下降1%～2%。
2）临床选择：适用于营养和运动疗法控制不良的非肥胖2型糖尿病患者；肥胖2型糖尿病患者应用双胍类血糖控制不良或不能耐受者；每日胰岛素需要量在0.3 U/kg以下者。禁用于1型糖尿病患者、糖尿病急性并发症、2型糖尿病合并严重慢性并发症；急性应激情况（严重感染、手术、创伤等）以及严重肝、肾功能不全者。磺脲类第一代药物（氯磺丙脲、甲磺氮卓类、甲苯磺丁脲）因半衰期较长，低血糖发生率较高而持久，药物相互作用常见，现在已很少或不用。磺脲类第二代药物（格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列苯脲）疗效好，有良好的耐受性，不良反应少，在临床上广泛使用。格列本脲降糖作用最强，但易引起低血糖，甚至导致严重而顽固的低血糖及低血糖昏迷，慎用或禁用于老年人、肝肾功能不全和有心脑血管并发症的患者。格列吡嗪24小时内经肾排泄97%，不易发生体内蓄积，低血糖发生率低，对肝功能减退者可优先选用，剂量较大时分次服用。格列齐特60%～70%从肾脏排出，10%～20%自胃肠道排出，适宜于老年糖尿病患者，不良反应少。临床研究证实格列齐特能使Hb Alc长期保持稳定，并能显著降低新发肾病和肾病恶化的发生率。格列喹酮95%从胆道经肠从粪便排泄，适用于老年糖尿病、糖尿病伴轻中度肾功能减退及服用其他磺脲类药物反复发生低血糖者。格列苯脲特异地结合胰岛磺脲类受体，起效快，作用时间短，低血糖发生少，适合与胰岛素联用，具有胰岛素增敏作用。
3）不良反应：主要为低血糖反应、体重增加、高胰岛素血症，其中低血糖反应常在夜间或餐后4～6小时发生，通常与过量服用、饮食不配合、体力活动增多、酒精摄入或肾功能不全有关，尤其是老年患者多见。体重增加的原因是胰岛素水平增高和糖尿病好转所致。胃肠道反应、皮肤反应（过敏与皮炎）、血液系统反应（白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少）、中毒性肝炎少见，如果发生应立即停药。
4）磺脲类失效：原发性失效为初用足量磺脲类药物1个月后未见明显的降糖效果（血糖＞14 mmol/L）。其发生率为20%～30%，可能与缺乏饮食控制、胰岛β功能损伤严重有关，应加用或改用α-糖苷酶抑制剂或胰岛素治疗。继发性失效为初期使用效果良好，在使用1个月以上（多数＞1年）突然或逐渐疗效丧失，虽使用足量仍不能达到血糖良好控制（空腹血糖＞11.1 mmol/L，餐后2小时血糖＞14 mmol/L）。可能与胰岛β功能逐渐下降和外周组织的胰岛素抵抗有关，宜联用其他降糖药物或改用胰岛素治疗。
5）注意事项：①从小剂量开始，根据血糖检测结果调整用药，每4～7天增减1次剂量。②餐前30分钟服用，此时药物浓度高峰（1.5小时）与餐后血糖高峰（1小时）重叠。③磺脲类主要在肝内代谢，应当定期评估肝功能。④重视药物间的相互作用，如噻嗪类利尿剂、呋塞米、依他尼酸、糖皮质激素、雌激素、钙离子拮抗剂、苯妥英钠、苯巴比妥等药物，因抑制胰岛素或拮抗胰岛素作用，或促进肝内降解等，降低磺脲类的疗效；水杨酸制剂、磺胺类药物、β肾上腺能激动剂或拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、胍乙啶、利血平等，可减少糖异生，或降低磺脲类与蛋白结合，或降低肝内代谢和肾脏排泄等，增强降糖效应。
（4）格列奈类口服降糖药物
1）药理机制：为非磺脲类胰岛素促分泌剂，药理机制与磺脲类药物相同，但与磺脲类药物结合磺脲类受体的位点完全不同。通过刺激胰岛素的早期分泌，即胰岛素基础分泌和第1相分泌而降低餐后血糖，不影响胰岛素第2相分泌。口服后具有吸收快、起效快（30分钟内）、达峰值时间早（1小时）、作用时间短的特点，宜在进餐时即可服用。格列奈类刺激胰岛β细胞释放胰岛素与血浆葡萄糖的水平呈依赖性，血浆葡萄糖浓度较低时对基础胰岛素分泌影响较弱。值得强调的是格列奈类能够保护胰岛β细胞数量，不诱导β细胞凋亡。
2）临床选择：适用于营养与运动疗法疗效不良的非肥胖2型糖尿病患者，尤其是餐后血糖显著升高者。禁用于1型糖尿病、妊娠和哺乳期妇女、糖尿病酮症酸中毒、严重肝功能不全及过敏反应者。主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，能够降低Hb Alc 0.3%～1.5%。除磺脲类外，可与其他降糖药物如双胍类、噻唑烷二酮合用。瑞格列奈90%以上经胆汁途径排泄，肾功能不全时不会蓄积，是2型糖尿病患者合并肾功能不全时的首选药物。那格列奈的特点是比瑞格列奈起效快，作用时间短（2小时），低血糖发生率较低。
3）不良反应：常见不良反应与磺脲类药物相同，主要为低血糖和体重增加。少见胃肠道反应、暂时性视觉障碍、皮肤变态反应等。肝病患者应当定期复查肝功能，慎用于严重肾功能不全者。需注意的是进餐时服药，不进餐不服药。
（5）噻唑烷二酮类口服降糖药物
1）药理机制：属于过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPAR-γ）激动剂，通过结合并激活PPAR-γ而促进细胞内胰岛素受体底物活性，增强靶细胞对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗，增强葡萄糖转运体4和1的作用而改善骨骼肌和脂肪组织对胰岛素介导的葡萄糖的摄取和利用，并减少糖原的异生和轻度减少葡萄糖的输出；具有促进脂肪分化作用，降低游离脂肪酸、LDL-C、TC，增大LDL体积，升高HDL-C；能够保护胰岛β细胞功能；尚具有减轻血管慢性炎症的作用。
2）临床选择：能够同时降低空腹血糖和餐后血糖，适用于胰岛素抵抗和糖耐量减低的2型糖尿病患者。妊娠糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗，也可使用。
3）不良反应：主要是水、钠潴留，与胰岛素联用时表现更加明显。能增加骨折、心力衰竭和肿瘤的危险，对有心力衰竭（NYHA分级≥Ⅱ级）、严重骨质疏松和骨折病史者禁用。使用中定期检测肝功能，禁用于活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍者。研究表明罗格列酮升高心肌梗死的风险43%，欧盟与美国已经全面撤出市场；吡格列酮服用1年以上可能增高膀胱癌的风险，法国和德国于2011年停止了吡格列酮的临床试验。
（6）α-糖苷酶抑制剂
1）药理机制：通过抑制小肠绒毛中分解寡糖为单糖的葡萄糖苷酶活性，延缓复杂糖类化合物和双糖的分解与吸收，从而降低血糖。阿卡波糖主要抑制α淀粉酶，伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶。主要降低餐后血糖，长期应用可降低空腹血糖，不影响葡萄糖的利用和胰岛素的分泌。可增强外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素的抵抗。
2）临床选择：适用于以糖类化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的糖尿病患者，可使Hb Alc下降0.5%～0.8%，不增加体重，并有使体重下降趋势。国内α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。对于2型糖尿病患者可单独使用，与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮或胰岛素均可联用；1型糖尿病患者的餐后高血糖不能单独使用，必须与胰岛素合用。由于经肾排泄，当血肌酐＞176μmol/L时应当避免使用。
3）不良反应：单独使用不会产生低血糖，合用磺脲类或胰岛素时低血糖风险增高。出现低血糖反应时口服葡萄糖，而不能用蔗糖。胃肠道反应如肠胀气、腹胀、腹泻等常见，可能与寡糖排至大肠增多有关。小剂量起始逐渐加量可减轻胃肠反应。有明显胃肠道疾病者不宜使用，避免与消化酶抑制剂、抗酸剂合用。可引起肝损伤，长期服用应检查肝功能。
（7）二肽基肽酶Ⅳ抑制剂及其他
1）二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）抑制剂：通过抑制DPP-Ⅳ而减少胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）在体内的降解（1～2 min）。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，并具有延缓胃排空和中枢性抑制食欲的作用。GLP-1从肠道L细胞分泌，进入血液循环后很快降解。首个DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀已应用于临床。DPP-Ⅳ抑制剂可显著降低空腹血糖达1.7 mmol/L，降低2小时血糖达3.1 mmol/L，降低Hb Alc 1.0%。西格列汀与二甲双胍联用较与格列吡嗪联用疗效相当，且耐受性良好。单独使用不增加低血糖发生的危险，不增加体重反而可能使体重减轻。研究结果显示，DPP-4抑制剂在服用2小时后即可起效，并维持24小时持续降糖。由于GLP-1介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，因此使用DPP-Ⅳ抑制剂造成低血糖的风险很低。常见的不良反应是鼻塞、流涕、咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。在肾功能不全患者中使用时应注意减少剂量。研究发现DPP-Ⅳ抑制剂与GLP-1受体激动剂联用增高急性胰腺炎的风险，我国糖尿病防治指南建议禁用于此类患者。(https://www.daowen.com)
2）GLP-1受体激动剂：通过激动GLP-1受体而发挥降糖作用。国内GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，口服可被胃酸迅速变性及失活，需皮下注射或静脉给药。艾塞那肽皮下注射血药浓度能够维持6小时，利拉鲁肽皮下注射血药浓度维持12小时。有研究表明利拉鲁肽具有良好的降糖效果，无论单独使用还是与其他降糖药物联用，均能迅速、有效和持久地降低血糖，以及Hb Alc水平（约0.8%）。单独使用无明显导致低血糖发生的危险。胃肠道反应常见，主要见于开始治疗时，随着治疗时间的延长而逐渐减轻。
（8）口服降糖药的使用方法及药效特点：见表4-3。
表4-3 口服降糖药的使用方法及药效特点
（续表）
（9）2型糖尿病的治疗原则：随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐增高的趋势，控制血糖的治疗强度也应随之增强。①生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。②如果单纯饮食控制不能使血糖达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌证，该药可长期用于糖尿病的治疗。③如果使用二甲双胍血糖控制仍不达标，则可加用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合二甲双胍的治疗者，可选择胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂。④不适合使用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂者，可选用噻唑烷二酮类药物（吡格列酮）或DPP-Ⅳ抑制剂。⑤2种口服药物联合治疗控制血糖不达标者，可加用胰岛素治疗（每日1次基础胰岛素，或每日1～2次预混胰岛素），也可采用3种口服药物联合治疗。GLP-1受体激动剂可被用于三线治疗。⑥如果基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标时，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素，或每日3次预混胰岛素类似物）。当多次胰岛素治疗时，应停用胰岛素促分泌剂。
（10）胰岛素治疗
1）常用胰岛素及其作用特点：胰岛素根据其来源和化学结构可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。胰岛素根据其作用特点又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素和预混胰岛素。胰岛素类似物与人胰岛素控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面，胰岛素类似物优于人胰岛素。胰岛素的补充治疗应当包括基础胰岛素和餐时胰岛素。
2）胰岛素的起始治疗：①1型糖尿病患者在发病时需应用胰岛素治疗，并需要终生胰岛素替代治疗。②2型糖尿病患者在饮食控制和口服降糖药物的基础上，如果血糖仍未达标，即可开始口服药物和胰岛素治疗。一般经过较大剂量多种口服药物联合治疗后，Hb Alc仍≥7.0%时，就可以启动胰岛素治疗。③对新发糖尿病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦患者，应该把胰岛素作为一线药物治疗。④在糖尿病的病程中（包括新诊断的2型糖尿病），出现无明显诱因的体重明显下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。⑤根据患者的具体建议，可选用基础胰岛素或预混胰岛素作为起始治疗。⑥开始胰岛素治疗后仍然继续坚持饮食控制和运动疗法，鼓励患者进行自我血糖检测，便于胰岛素剂量的调整和防范低血糖的发生。继续加强对患者的宣教，主要接受低血糖的危险因素、临床症状和自救知识的教育。
3）基础胰岛素的起始治疗：①基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。②使用方法，继续口服降糖药物，联合中效和长效胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2 U/kg。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素的剂量，通常3～5天调整1次，每次调整1～4 U，直至空腹血糖达标。③如3个月后血糖控制理想但Hb Alc不达标，应考虑调整胰岛素的治疗方案。
4）预混胰岛素的起始治疗：①预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日1～2次的注射方案。当每日2次注射时，应停用胰岛素促分泌剂。②使用方法，每日1次预混胰岛素起始剂量一般为0.2 U/kg，晚餐注射，根据血糖的水平每次调整1～4 U，直至血糖达标。每日2次预混胰岛素起始剂量一般为0.4～0.6 U/kg，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖、早餐后血糖和晚餐前后血糖水平，分别调整早餐前、晚餐前的用量，每3～5天调整1次，每次调整1～4 U，直至血糖达标。③1型糖尿病患者在蜜月期阶段，可短期注射预混胰岛素每天2～3次。
5）胰岛素强化治疗
多次皮下注射：在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如果患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案，可以采用餐时+基础胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物进行胰岛素的强化治疗。餐时+基础胰岛素治疗应根据睡前和三餐前的血糖水平，分别调整睡前和三餐前的用量，每3～5天调整1次，一般每次调整1～4 U，直至血糖达标。每日3次预混胰岛素类似物治疗时，必须根据睡前和三餐前血糖水平进行剂量调整，每3～5天调整1次，直至血糖达标。
胰岛素泵：持续皮下胰岛素输注接近生理性胰岛素分泌模式，在控制血糖方面优于多次皮下注射，且低血糖发生的风险小。但由于补充途径和生理途径不同，也可产生外周高胰岛素血症和体重增加。主要适用于1型糖尿病患者、计划受孕或已受孕的糖尿病妇女和需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者。腹腔内置入型胰岛素泵释放的胰岛素与生理途径类似，进入腹腔的胰岛素多被吸收入门静脉而进入肝脏发挥效应，并能避免外周高胰岛素血症，血糖更易控制，低血糖发生率少。
特殊情况下胰岛素的应用：对于初诊血糖较高的2型糖尿病患者，由于口服药物很难使血糖达到满意的控制，而高血糖的毒性迅速缓解可以部分减轻胰岛素抵抗和逆转β细胞的功能，故新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗。可选择各种胰岛素强化治疗方案，但应加强血糖的监测，及时调整胰岛素的剂量，使各点的血糖在短时间内接近正常，同时减少低血糖的发生。围术期、感染、妊娠等，因降糖药物不宜口服或血糖难以平稳控制，可根据个人需要和经济状况选择胰岛素注射笔、胰岛素注射器或胰岛素泵。
6）胰岛素剂量调整与注射部位：正常人基础状态下胰岛素分泌1～2 U/h，进餐后分泌4～5 U/h，日分泌40～50 U。一般胰岛素治疗的起始剂量为18～24 U。各次剂量分配如下：早餐前30%～45%，中餐前20%～25%，晚餐前25%～30%，睡前20%。餐前血糖高时增加上次餐前胰岛素剂量，餐后血糖高时增加此次餐前胰岛素剂量，睡前血糖高时增加晚餐前胰岛素剂量；血糖低时相应减少胰岛素剂量。若早晨血糖高而又不能判定原因时，应加测凌晨3～5时血糖，如果属于“黎明现象”则增加中效胰岛素1～2 U；如果属于“Somogyi效应”，则应减少睡前中效胰岛素1～2 U。使用动物胰岛素的患者，在换用人基因重组胰岛素时应减少胰岛素2～4 U。为控制胰岛素用量和体重增加等原因，可口服二甲双胍或α-糖苷酶抑制剂。胰岛素全天用量20～30 U时，改为口服降糖药物治疗。注射部位可短期轮流选择上臂、臀部、下肢或腹部，吸收速率为腹部＞上臂＞大腿＞臀部。
7）常用胰岛素的种类及其作用特点：见表4-4。
表4-4 常用胰岛素的种类及其作用特点
8）胰岛素治疗的主要并发症及处理
低血糖反应：多发生于苛求严格控制血糖的患者，用药时间不当也可促进其发生。由于糖尿病患者感应血糖的中枢（下丘脑腹内侧核）对葡萄糖的感知及信号系统受损，更易发生低血糖。如果经常出现低血糖，应适度减少胰岛素的用量，避免血糖控制过于严格。
变态反应：少数患者出现注射部位的变态反应，如瘙痒、红斑或皮下结节，甚至注射局部脂肪萎缩性增生，使用高纯度胰岛素制剂可明显减少其发生率。发生变态反应时选择抗组胺治疗，对于脂肪萎缩性增生可局部注射高纯度胰岛素，使萎缩部位脂肪再生。
胰岛素水肿：多发生于血糖控制后4～6天，继续应用胰岛素后多自行消退。可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠增多有关。
屈光失常：为暂时性的变化。主要原因为血糖明显降低影响晶状体及玻璃体的渗透压，使晶状体屈光率下降导致远视。血糖恢复正常后迅速消失。