10.4.1 ARVC分子遗传学
ARVC常表现为家族性，家族性发病占30%～50%。因常无临床症状，需要患者的亲属接受心血管系统的检查以排除家族史。心肌细胞间连接包括3种形式，即桥粒、黏合连接和缝隙连接。正常的桥粒可以保证另2种连接免受机械应力，起到维持心肌结构的稳定性、保证正常的电传导等作用。随着对ARVC遗传学研究的深入开展，编码桥粒蛋白基因突变已被证实在其发病中占有重要地位。
迄今为止，已发现多个连锁位点，共分12个亚型，相对明确的致病基因有8个，其中5个编码桥粒蛋白基因：plakophilin-2（PKP-2）、桥粒斑蛋白（desmoplakin，DSP）、盘状球蛋白（plakoglobin，JUP）、桥粒核心糖蛋白-2（desmoglein-2，DSG-2）、桥粒糖蛋白-2（desmocollin-2，DSC-2）。还有3个非桥粒基因：转化生长因子-β3基因（transfonning growth factor-β3，TGF-β3）、心脏ryanodine受体基因（ryanodine receptor 2，RYR2）、跨膜蛋白43（transmem-brane protein 43，TMEM43）。目前已发现多个连锁位点，共分12个亚型，如14q23-q24（ARVC1）、1q42 -q43（ARVC2）、14q12-q22（ARVC3）、2q32（ARVC4）、3p23（ARVC5）、10p12-14（ARVC6）、10q22（ARVC7）、6p24（ARVC8）、12pl1（ARVC9）等。DSG-2与DSC-2蛋白形成桥粒复合体的跨膜部分，其细胞外部分与相邻细胞的对应蛋白相接，细胞内部分分别与PKP-2和JUP相连，后两者结合于DSP蛋白的N端，其C端将结合蛋白中间丝锚定于细胞表面。其中，任一环节异常都会影响桥粒结构并致ARVC发病。目前认为，ARVC是一种桥粒病，桥粒功能异常是致病的最后通路，非桥粒基因可能通过影响桥粒发挥作用，而非桥粒基因迄今为止发现的家系及突变数目有限。
（1）编码桥粒蛋白基因突变的特点
1）盘状球蛋白（JUP）：与PKP-2蛋白同源，共同连接于DSP蛋白的N末端。该基因突变的常染色体隐性遗传表现为Naxos病，即ARVC伴掌趾皮肤角化病及羊毛样发，为其C端缺失突变所致；显性遗传型不伴皮肤毛发改变。动物实验发现JUP基因杂含子缺失（JUP+/-）时右心室容积显著增大，功能降低，离体心脏可自发右心室起源的室性心动过速，最终引发ARVC，并同时证实耐力训练可加速其表型的外显，此结果或可解释ARVC在青壮年及运动员高发的原因。研究还发现JUP基因C端突变可显著减弱心肌细胞间黏附，而N端突变可降低细胞稳定性，提示其不同突变类型对发病机制具有不同影响，从而发挥多种生物机制效应。
2）桥粒斑蛋白（DSP）：其基因突变的常染色体隐性遗传型表现为Carvajal综合征，即扩张型心肌病伴掌趾皮肤角化病及羊毛样发；显性遗传呈典型的家族性ARVC，突变率为4%～16%，与左心室受累关系密切。
3）PKP-2基因：是最常见的致病基因，突变率为11%～43%，约70%的家族性ARVC由此基因突变所致，且表型多样。该基因也可发生隐性遗传型突变而不伴皮肤毛发改变。PKP-2基因的相对高突变率为其基因型-表型相关分析提供了条件。目前仅有少数研究，但研究结果在发病及猝死方面呈现相互矛盾的现象。国内有研究对中国南方地区ARVC患者进行PKP-2基因测序，其中18%检出PKP-2基因突变，并发现突变组Q-T间期离散度明显增加。随后国内报道在39%的先证者中检出PKP-2突变，并提出N852fsX930为国人发病热点，且基因型与表型无明显相关性。
4）DSG-2基因：与DSC-2基因共同组成桥粒复合体的跨膜部分，至今发现的突变类型均呈常染色体显性遗传。初期研究报道其突变率低（4%～7%及2%～4%），近期研究报道其突变率高（11%及13%）。Syrris等研究发现DSG-2基因突变外显率高，ARVC严重程度不一，且左心室受累较多见，典型心电图改变较少见。Bhuiyan等通过多中心研究发现，在荷兰人群中DSG-2及DSC-2基因突变率低，且突变患者呈复合杂合突变与双幕因突变的比例较高，提示其两者单一基因的改变或许不易引发ARVC。目前已证实DSG-2基因突变与人类弥散性胃癌的发病相关，然而尚无此类报道。(https://www.daowen.com)
（2）非桥粒蛋白相关基因突变的特点：非桥粒蛋白相关基因突变也与ARVC发病相关，包括TGF-β3、TMEM43基因、RYR2基因、肿瘤蛋白p63（tumor proteinp63）、结合蛋白（Desmin，DES）基因等。
1）TGF-β3：2005年被报道为ARVC1的致病基因。早期研究发现，TGF-β3能够刺激间质细胞增殖并形成细胞外基质，在活体内既可促进生成细胞外基质的基因表达，又可抑制降解细胞外基质的基因活性，从而诱导多种组织内的纤维化反应和纤维脂肪组织形成。
2）TMEM43基因：2008年被明确为ARVC5的致病基因。该基因外显完全，具有明显的性别差异，即男性发病年龄早，女性发病晚；男性患者寿命短，女性寿命长；男性患者的死亡危险性显著高于女性。有研究分析其所含有的PPARγ反应元件或可解释ARVC发病中的心肌细胞被纤维、脂肪组织替代。而右心室PPARγ信号通路紊乱已被证实与ARVC的发病有关，可导致细胞内脂质超负荷及肌球蛋白功能障碍。
3）RYR2基因：2001年被报道为ARVC致病基因。其突变可导致心脏斯里兰卡肉桂碱受体异常，使细胞内钙稳态失衡，破坏正常的兴奋收缩耦联，从而诱发多形性室性心动过速，并导致ARVC2。该型ARVC以劳力诱发的多形性室性心动过速和青少年猝死为主要特征，缺乏典型的心电图表现和心功能改变，仅在组织学检查中发现局限于右心室的心肌被脂肪、纤维组织替代。除组织学表现外，其特征与家族性儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速极为相似，而后者同样与RYR2基因突变有关。目前普遍认同此为两种不同疾病，然而依据现有诊断标准常难以将两者明确区分开来。
4）肿瘤蛋白p63：2008年个案报道外胚层发育不良合并典型ARVC表现的患者检出肿瘤蛋白p63基因突变。此基因与多种皮肤、毛发、牙齿、指甲等外胚层发育异常疾病相关，但与心脏疾病的发病关系尚未明确。
5）DES基因：属于主要的中间丝蛋白，广泛存在于心肌、骨骼肌与平滑肌内。2009年首次报道ARVC患者携带DES蛋白头域突变，而其尾域突变患者则表现为双心室扩大，随后有ARVC合并终末心力衰竭患者检出新的DES基因突变的个案报道。通过体外实验证实了该基因突变将影响中间丝蛋白形成，导致心肌及骨髂肌结构异常，但不伴有临床心肌病表现。