7.2.8 慢性左心衰竭的药物治疗
（1）利尿剂在慢性左心衰竭中的合理应用
1）使用原则：利尿剂是控制心衰患者肺淤血，以及体液潴留唯一有效的药物，是标准治疗中必不可少的组成部分。所有心衰患者有肺淤血和体液潴留的证据或原先有过体液潴留者，均应给予利尿剂。阶段B的患者因无水、钠潴留，无需应用利尿剂。
2）使用要点：①利尿剂必须最早应用。因利尿剂缓解症状最为迅速，数小时或数天内即见效，而ACEI、β受体阻滞剂则需数周或数月。②利尿剂应与ACEI和β受体阻滞剂联用。③袢利尿剂应作为首选利尿药物。袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%～25%，且增加游离水的清除，相反作用于远曲小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的5%～10%，并减少游离水的清除，且在肾功能中度损害（肌酐清除率＜30 ml/min）时就失效。噻嗪类药物仅适用于有轻度体液潴留，伴有高血压而肾功能正常的心衰患者。④通常从小剂量开始，如呋塞米20 mg/d，或托拉塞米10 mg/d，或氢氯噻嗪25 mg/d，并逐渐加量直至尿量增加，体重每日减少0.5～1.0 kg。呋塞米的剂量与效应呈线性关系，故剂量不受限制。氢氯噻嗪100 mg/d已达最大效应，呋塞米剂量不受限制。一旦病情控制，如肺部湿性啰音消失、水肿消退、体重稳定，即以最小剂量长期维持。在长期治疗维持期间，仍应根据体液潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。⑤长期应用利尿剂应严密观察不良反应的发生，如电解质紊乱、症状性低血压以及肾功能不全，特别在服用剂量大和联合用药时。⑥在利尿过程中，如果出现低血压和氮质血症而患者已无体液潴留，则可能是利尿剂过量、血容量减少所致，应减少利尿剂的剂量。如果患者有持续的体液潴留，则低血压和体液潴留很可能是心衰恶化、重要器官灌注不足，应继续利尿，并且短期使用增加肾灌注的药物如多巴胺[2～5μg/（kg·min）]或多巴酚丁胺[2～5μg/（kg·min）]。
3）用法与主要药理特点：见表7-4。
表7-4 常用利尿剂的用法与主要药理特点
4）利尿剂抵抗与不良反应
利尿剂抵抗：对利尿剂的反应取决于药物浓度和进入尿液的时间。轻度心衰患者即使使用小剂量的利尿剂，因从肠道吸收速度快，到达肾小管的速度也快，效应常良好。随着心力衰竭的进展，肠壁水肿加重，小肠低灌注，药物吸收延迟，并且肾血流量减少和肾功能降低，药物转运过程发生障碍，在心衰进展和恶化时常需加大利尿剂的剂量，最终则再大剂量也无效应，即利尿剂抵抗。处理对策：呋塞米静脉注射40 mg，继以持续静脉滴注（10～40 mg/h），≥2种不同作用机制的利尿剂联合使用，或短期应用小剂量的增加肾血流的药物，如多巴胺100～250μg/min。非固醇类抗炎药，如吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用，特别是袢利尿剂，并促进利尿剂的致氮质血症倾向，应避免使用。
不良反应：①电解质丢失。可引起低钾、低镁而诱发心律失常，在RAAS高度激活时尤易发生。联用ACEI或ARB，或给予保钾利尿剂特别是醛固酮受体拮抗剂螺内酯常能预防。小剂量的螺内酯（25 mg/d）与ACEI，以及襻利尿剂联用是安全的。心衰出现低钠血症时，临床上应区别是缺钠性低钠血症还是稀释性低钠血症。缺钠性低钠血症常发生于大量利尿后，属于容量减少性低钠血症，患者可发生体位性低血压，尿少而比重高，治疗予以补充钠盐。稀释性低钠血症又称为难治性低钠血症，见于心衰进行性恶化时，钠水明显潴留，且水潴留多于钠潴留，为高容量性低钠血症，尿少而比重低，治疗应严格限制水量，并按利尿剂抵抗处理。②神经内分泌激活，利尿剂因引起神经内分泌特别是RAAS激活而对心衰不利，短期激活会增加电解质的丢失；长期激活则会促进疾病的发展，除非患者同时使用神经内分泌抑制剂如ACEI和β受体阻滞剂。③低血压和氮质血症，过度利尿或心衰恶化均可造成低血压和氮质血症。如果患者无体液潴留，低血压和氮质血症可能与容量减少有关，应减少利尿剂用量。如果患者有体液潴留，可能是心衰恶化和外周有效灌注量降低的反映，应维持利尿剂治疗，并联用正性肌力药物。
（2）ACEI在慢性左心衰竭中的合理应用
1）临床适应证：充足的证据表明，ACEI能够显著降低心衰的病死率、心衰再住院率，且此作用独立于年龄、性别、左心室功能状态，以及基线使用利尿剂、阿司匹林、β受体阻滞剂。越严重的心衰患者收益越大。ACEI用于所有慢性收缩性心衰患者，包括B、C、D各个阶段人群和NYHA心功能I～Ⅳ级且LVEF＜40%～45%的患者，除非有禁忌证或不能耐受，都必须使用，而且终身使用。阶段A人群可考虑用ACEI预防心衰，有试验显示能降低心衰的发生率，尤其是对于心衰高发危险人群。临床医师和患者都应坚信，应用ACEI能够显著减少死亡和住院率，但症状改善常出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。虽然早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。
2）禁用或慎用情况：对ACEI曾有致命性不良反应，如曾有严重血管神经性水肿、无尿性肾功能衰竭或妊娠妇女绝对禁用。慎用于双侧肾动脉狭窄、血肌酐水平＞265.2μmol/L、高血钾症（＞5.5 mmol/L）、低血压（收缩压＜90 mm Hg）、左心室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病）等。
3）使用要点：①ACEI治疗慢性收缩性心衰是药物的类效应，已经完成的临床试验尚未显示不同的ACEI对心衰的存活率和症状的改善有所不同，但应尽量选用临床试验中已经证实的ACEI。②高剂量虽然进一步降低心衰的住院率，但对症状与病死率的益处则与中低剂量相似，临床上应从小剂量开始，根据个体情况一般每1～2周倍增1次，直至目标剂量或最大耐受量。有低血压史、糖尿病、氮质血症，以及服用保钾利尿剂者，递增速度宜慢。③不要因ACEI未达到目标剂量而推迟β受体阻滞剂的使用，应当尽早合用，并根据临床情况的变化分别调整各自的剂量，两者在抑制心衰的发展和降低死亡方面具有协同作用。④ACEI一旦调整到合适剂量需终身使用，尽量避免突然撤药导致临床状况的恶化。⑤目前或既往有体液潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用，且在起始前利尿剂宜维持在合适剂量；无体液潴留者可单独应用ACEI。⑥冠心病所致心力衰竭患者中合用ACEI和阿司匹林临床获益显著超过单独用药。
4）用法与用量：卡托普利6.25 mg，每日3次，目标50 mg，每日3次；依那普利2.5 mg，每日2次，目标10～20 mg，每日2次；贝那普利2.5 mg/d，目标5～10 mg，每日2次；福辛普利5～10 mg/d，目标40 mg/d；赖诺普利2.5～5 mg/d，目标30～35 mg/d；培哚普利2 mg/d，目标4～8 mg/d；雷米普利2.5 mg/d，目标10 mg/d；西拉普利0.5 mg/d，目标1～2.5 mg/d；喹那普利5 mg，每日2次，目标20 mg/d，每日2次。
5）主要不良反应
低血压：较常见，通常于开始治疗数天或增加剂量时发生，常无症状或仅表现为头晕，有时出现肾功能恶化、视觉模糊或晕厥，应当高度重视。预防办法：①调整或停用其他有降压作用的药物，如硝酸酯类、钙离子拮抗剂和其他扩血管药物；②如无体液潴留，可考虑利尿剂减量或暂时停用；③ACEI可每日分次服用，减少每次用量，必要时减小ACEI剂量，但首剂给药发生症状性低血压，重复给药时不一定发生；④ACEI与β受体阻滞剂交替增加剂量，避免同时递增剂量。
肾功能恶化：肾脏灌注减少时，肾小球的滤过率严重依赖于AngⅡ介导的出球小动脉的收缩，特别是重度心衰和低钠血症的患者易于发生肾功能恶化。心衰患者肾功能损伤的发生率高（29%～63%），且病死率相应增加1.5～2.3倍，因此必须引起重视。处理方法包括：①在起始治疗后1～2周内监测肾功能，以后定期复查；②ACEI治疗初期血肌酐升高，如果血肌酐升高＜30%为ACEI的预期反应，不需要特殊处理，但应当加强检测，而血肌酐升高＞30%～50%为异常反应，ACEI应减量或停药，待肌酐正常后再使用；③停用某些肾毒性药物以及钾盐、保钾利尿剂；④肾功能异常患者以选择经肝肾双通道排泄的ACEI为宜，如福辛普利。
高钾血症：ACEI抑制RAAS而减少钾的丢失，可能发生高钾血症，在肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂（尤其是糖尿病患者）时更易发生。处理措施包括：①在应用ACEI的同时不宜用保钾利尿剂和补钾；②并用醛固酮受体拮抗剂时ACEI应减量，且联用袢利尿剂；③用药1周检查血钾，有易发生因素者加强监测，如血钾≥5.5 mmol/L，则停用ACEI。
血管神经性水肿：发生率＜1%，但可能是致命性的，一旦临床疑及，应终生禁用。
咳嗽：发生率为5%～15%，亚洲人群的发生率可能更高，是ACEI停药的常见原因。咳嗽特点为无痰，伴有喉部发痒，常见于初始治疗的1个月内，停药1～2周症状消失，再次用药数日内复发。咳嗽不严重时可继续使用，如咳嗽持续或不能耐受者可改用ARB。
（3）β受体阻滞剂在慢性左心衰竭中的合理应用：心力衰竭时慢性肾上腺素能系统的激活介导心室重构，而β1受体信号转导的致病性明显大于β2和α1受体。β1受体阻滞剂长期治疗慢性心衰能够显著降低死亡和住院率，尤其是降低猝死率，在不同的年龄、性别、心功能分级、LVEF，在缺血性还是非缺血性、糖尿病还是非糖尿病患者，均能显著获益。
1）临床适应证：①除非有禁忌证或不能耐受，所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级病情稳定的患者，以及阶段B、无症状心衰或NYHA心功能I级、LVEF≤40%的患者，均必须应用β受体阻滞剂，而且需终身服用。NYHA心功能Ⅳ级患者需要病情稳定后，在严密监护下由专科医师指导使用。②应尽早使用β受体阻滞剂，以降低心衰的猝死率。③告知患者β受体阻滞剂连续使用2～3个月后才出现症状改善，即使症状不改善，也能防止病情进展。同时告知患者β受体阻滞剂的不良反应常发生在治疗早期，如负性肌力作用导致心功能抑制，只要合理调整用量，一般不会妨碍长期用药，不要自行减量或停药。
2）禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓（≤60次/分）、Ⅱ度或Ⅲ度AVB、心衰恶化或有明显水和钠潴留、妊娠妇女、青光眼患者。
3）使用要点：①选择临床试验证实有效的制剂，如琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。②应在低到中度ACEI剂量基础上尽早使用。③起始治疗前患者无明显的体液潴留，体重恒定，利尿剂已维持在合适剂量。有液体明显潴留需大量利尿者，暂不应用。④从极小剂量开始，琥珀酸美托洛尔6.25 mg、每日2次，比索洛尔1.25 mg、每日1次，卡维地洛3.125 mg、每日2次。每2～4周剂量加倍。国内可应用酒石酸美托洛尔平片，初始6.25 mg，每日3次。⑤心率是国际公认的β受体有效阻滞的用药指标，清晨静息心率55～60次/分是达到目标剂量或最大耐受量的指征，不要以患者的治疗反应来确定剂量。⑥中国人与西方人不同，个体差异较大，使用剂量应当个体化。⑦β受体阻滞剂起始治疗时可引起水、钠潴留，需每日检测体重，一旦出现体重增加应当加大利尿剂剂量，直至恢复治疗前体重。⑧避免突然撤药，减量过程也宜缓慢，每2～4天减量1次，2周内减完。病情稳定后重新使用。
4）不良反应
低血压：发生于首剂或增加剂量的24～48小时内，通常无症状，重复用药后常可自动消失。首先停用不必要的血管扩张剂，必要时将ACEI减量，一般不减利尿剂的剂量。
体液潴留和心衰恶化：起始治疗前应明确患者已达干体重，起始治疗后每日测体重。如果有体液潴留，常在3～5天内体重增加，如果不积极处理，1～2周后常致心衰恶化。应对措施：加大利尿剂剂量，缓解水、钠潴留；短期使用正性肌力药物，磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更合适；病情恶化时，β受体阻滞剂应当减量或逐渐停用。
心动过缓和房室传导阻滞：其发生与剂量相关，低剂量时很少发生，但在增量过程中危险性增加。如心率＜55次/分，或出现Ⅱ～Ⅲ度AVB，或出现相关症状，应当减量。停用其他可能引起心动过缓的药物。
无力：多发于治疗早期，多数在数周内自动缓解。某些患者出现严重乏力而不缓解，需降低β受体阻滞剂的用量。如无力伴有低灌注状态，则需停药，稍后再重新使用，或换用其他类型的β受体阻滞剂。(https://www.daowen.com)
（4）地高辛的合理使用：临床实践表明，轻中度心衰患者经1～3个月的地高辛治疗，能改善症状和心功能状态，提高生活质量和运动耐量；不论基础心率是窦性心律还是心房颤动心律、缺血性还是非缺血性心肌病、联用还是不联用ACEI，患者均能从地高辛治疗中获益，而停用地高辛可能导致血流动力学和临床症状的恶化。地高辛是正性肌力药物中唯一的长期治疗后不会增加病死率的药物，作用为中性，且可降低因心衰再住院率。
1）适用范围：①地高辛应用的主要目的是改善慢性收缩性心衰的临床状况，适用于已用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和利尿剂治疗，而仍持续有症状的心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI或ARB、β受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮受体拮抗剂同时使用，或先用利尿剂和醛固酮受体拮抗剂后视临床情况再使用。②患者已应用地高辛，则不必停用，但必须使用ACEI（或ARB）与β受体阻滞剂治疗，心衰症状和心功能改善后可以停用。③地高辛仅用于β受体阻滞剂控制心率不佳的情况下，特别适用于心衰伴快速心室率的心房颤动患者，但在应用β受体阻滞剂的情况下，地高辛通常无需大剂量给药。④地高辛对降低心衰病死率没有影响，不主张早期使用。不用于NYHA心功能I级的患者。⑤急性心衰并非地高辛的应用指征，除非并有心房颤动伴快速心室率的患者。
2）用法用量：①地高辛为中速口服洋地黄制剂，服用后经小肠吸收，2～3小时达到高峰，4～8小时达到最大效应，85%由肾脏以原形排出，半衰期为36小时，连续口服相同剂量经5个半衰期（约7天）血浆浓度可达稳态。目前多采用维持量疗法，即开始就采用0.125～0.25 mg/d固定剂量。②年龄＞70岁、肾功能减退者宜选用0.125 mg/d或隔日疗法。大剂量（0.375～0.5 mg/d）仅用于心房颤动伴快速心室率的心衰患者。对血液透析患者，由于与血浆蛋白结合的地高辛不能通过透析清除，所以给药剂量应减为0.125 mg/d，每周2次。③静息时心室率60～70次/分，日常活动后＜90次/分，常表示维持量适当。心房颤（扑）动时心室率＞100次/分，多表示洋地黄用量不足。心率或心律的突然转变常为洋地黄中毒的重要临床依据。
3）影响因素：老年人、重度或弥散性心肌病、黏液性水肿患者对洋地黄耐受性低，剂量宜小，并观察不良反应的情况。低钾血症、低镁血症、高钙血症易导致洋地黄中毒，不要同时给予钙剂。肾功能受损影响地高辛清除，血浆地高辛浓度升高，直流电复律可能促发洋地黄的毒性反应而引起严重室性心律失常。甲状腺功能亢进症时，洋地黄的代谢和清除均加速，需要相应加大洋地黄的用量。奎尼丁、胺碘酮、钙离子拮抗剂（如维拉帕米）、克拉霉素、红霉素等可增高地高辛的血液浓度，地高辛应减量。
4）禁用或慎用的情况：①伴窦房传导阻滞、Ⅱ度或高度AVB患者，应禁忌使用，除非已安置永久性心脏起搏器；②AMI急性期患者，特别是有进行性缺血患者，应慎用或不用；③与抑制窦房结或房室结功能的药物如胺碘酮或β受体阻滞剂联用时，能增强窦房结和房室结的抑制作用，必须谨慎。
5）不良反应的检测及处理
不良反应：主要见于大剂量时，使用维持量疗法不良反应显著减少。主要不良反应有：①心律失常，如期前收缩、折返性心律失常、AVB等；②胃肠道症状，如厌食、恶心和呕吐；③神经精神异常，如视觉异常（黄视或绿视）、定向力障碍、失眠、忧郁、眩晕、昏睡及精神错乱。常见于地高辛浓度＞2.0 ng/ml时，但也见于地高辛浓度水平低下时。无中毒和中毒者血浆地高辛浓度间有明显的重叠现象，特别是在低血钾、低血镁、甲状腺功能减退症者。心律失常是临床诊断洋地黄中毒的重要依据，如心率突然显著减慢或加速、心律由不规律转为规律等。新出现的并具有洋地黄中毒诊断价值的特征性心律失常为：多形室性期前收缩呈二联律，尤其易发生在心房颤动基础上；心房颤动伴完全性AVB，非阵发性交界性心动过速，心房颤动伴有频发房室交界区逸搏或短阵交界区心律，房性心动过速伴AVB；快速性心律失常同时伴AVB。强调的是，室性期前收缩二联律既见于洋地黄中毒，也常见于其他心脏病。应用洋地黄过程中由窦性心律变为房性心动过速伴AVB是洋地黄中毒的特征性表现。但洋地黄治疗房性心动过速过程中出现的AVB，是洋地黄治疗的效应，并非中毒反应。
洋地黄血药浓度检测：血药浓度在0.8 ng/ml时所获得的血流动力学效应和维持心功能的临床效果与血药浓度为1.5 ng/ml时并无明显差别。将地高辛血药浓度维持在0.6～1.2 ng/ml，既可获得满意的正性肌力作用，又极大降低了地高辛中毒的风险。地高辛的血药浓度＞1.2 ng/ml时，发生洋地黄中毒的风险随血药浓度的增高而增加，当血药浓度＞2 ng/ml时，药物中毒的发生率明显增高。因地高辛的血浆浓度与疗效无关，目前主张不需常规检测地高辛浓度。为防止中毒的发生，建议地高辛的血浆浓度范围为0.5～1.0 ng/ml。在肾功能不全、血液透析、高龄老年、营养不良等患者，地高辛的用量应当相应降低，必要时检测地高辛浓度，以避免地高辛中毒。
洋地黄中毒的处理：①一旦诊断，立即停药。轻度毒性反应如胃肠道、神经系统与视觉症状大多24小时内消失，I度AVB、窦缓和偶发室性期前收缩等心律失常，停药后均可自行缓解。②寻找并去除诱因，如低钾血症诱发的心律失常应补充钾盐，同时停用排钾利尿剂。③快速性心律失常发作而血钾正常时，可使用苯妥英钠或利多卡因，电复律因易导致心室颤动而禁用。④缓慢性心律失常，如严重窦缓、Ⅱ～Ⅲ度AVB，可给予阿托品，必要时安装临时起搏器。异丙肾上腺素在洋地黄中毒时，因容易诱发室性心律失常而不宜使用。⑤洋地黄特异性抗体地高辛Fab抗体片段，对洋地黄中毒所致的各种心律失作用迅速而有特效，偶可加重心衰。
（5）醛固酮受体拮抗剂在左心衰竭中的应用
1）临床应用：多数指南建议：①适用于中重度心衰、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级患者，AMI后并发心衰且LVEF≤40%的患者。②螺内酯起始剂量为10 mg/d，最大剂量为20 mg/d。③入选患者血肌酐浓度为女性＜176.8μmol/L，男性＜221.0μmol/L，且近期内无恶化；血钾＜5.0 mmol/L，且近期内无严重高钾血症。④一旦开始使用醛固酮受体拮抗剂，应当立即加用袢利尿剂，停用钾盐，而且ACEI减量。《2012年ESC心衰诊治指南》扩展了醛固酮受体拮抗剂的应用范围，建议醛固酮受体拮抗剂用于已接受ACEI或ARB及β受体阻滞剂治疗，而仍然持续存在症状（NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级）、LVEF≤35%的所有心衰者。
2）注意事项：①应用醛固酮受体拮抗剂的主要危险是高钾血症和肾功能异常，伴有此两种情况列为禁忌，有发生这两种情况潜在危险的患者应慎用；②醛固酮受体拮抗剂作用缓慢，但具有微弱的利尿作用，可导致血容量的降低，进一步加重肾功能异常和高钾血症的发生，临床上应当慎重权衡；③开始治疗后一般停用补钾制剂，除非有明确的低钾血症；④必须同时使用袢利尿剂，不宜单独使用；⑤同时使用醛固酮受体拮抗剂和大剂量ACEI增加高钾血症的风险；⑥避免使用非固醇类抗炎药，尤其老年人。
（6）血管紧张素受体拮抗剂在左心衰竭中的应用
1）适应证：①对心衰高发危险人群（阶段A）应用ARB有助于预防心衰的发生。②已有心脏结构异常但从无心衰临床表现者（阶段B），对LVEF下降包括心肌梗死后的患者如不能耐受ACEI可用ARB，对有高血压伴有心肌肥厚者ARB有益。③常规治疗后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB，但应谨慎选择病例。目前，尚无ACEI、ARB与β受体阻滞剂合用对心衰和心肌梗死后不利的证据。④对轻、中度心力衰竭且LVEF低下者，特别是因其他指征已用ARB，ARB可代替ACEI作为一线治疗。⑤ARB用于因血管神经性水肿和顽固性咳嗽而不能耐受ACEI并且LVEF低下的患者，可耐受ACEI的患者不能用ARB替代治疗。⑥对使用ACEI的患者，加用β受体阻滞剂优于加用ARB，正在使用ACEI和β受体阻滞剂的患者不主张加用ARB，仅在β受体阻滞剂不能耐受或禁忌时可考虑加用ARB。⑦ACEI、ARB与醛固酮受体拮抗剂联用安全性的临床证据不足，而且不良反应的风险肯定会显著增加。ACEI与醛固酮受体拮抗剂合用的循证医学证据都是有利的，优于ACEI和ARB联用。
2）使用方法：①氯沙坦25～50 mg/d，增量至50～100 mg/d；缬沙坦20～40 mg/d，增量至160 mg，每日2次；坎地沙坦4～8 mg/d，增量至32 mg/d；替米沙坦40 mg/d，增量至80 mg/d；厄贝沙坦150 mg/d，增量至300 mg/d；奥美沙坦10～20 mg/d，增量至20～40 mg/d。其中坎地沙坦和缬沙坦具有较明确的临床证据。②小剂量起用，在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或最大耐受量。③ARB如同ACEI一样，可引起低血压、肾功能不全和高钾血症等，在开始用药及改变剂量的1～2周内，应当进行相应的监测。
（7）伊伐布雷定的临床证据与合理应用
1）临床证据：伊伐布雷定治疗收缩性心衰试验（systolic heart failure treatment with the ifinhibitor ivabradine trial，SHIFI），入选了6 588例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、窦性心律≥70次/分钟、LVEF≤35%的患者，并要求患者在12个月内曾因心衰住院。将患者随机分为伊伐布雷定组（逐渐加量至最大剂量7.5 mg，每日2次）和安慰剂组，基础治疗包括利尿剂（84%）、地高辛（22%）、ACEI（79%）、ARB（14%）、β受体阻滞剂（90%）和醛固酮受体拮抗剂（60%），其中仅有26%使用了充分剂量的β受体阻滞剂，平均随访23个月。结果显示，心血管死亡和心衰住院一级终点降低18%，心血管死亡与全因死亡与安慰剂比较无统计学差异，一级终点的降低主要是因心衰住院率降低了26%，表明伊伐布雷定在心衰标准治疗基础上能够降低中重度心衰患者的再住院风险，显著提高了生活质量。同时显示伊伐布雷定组5%的患者出现有症状的心动过缓，对照组仅为1%，具有统计学差异。
2）适用范围：《2012年ESC心衰诊治指南》建议，窦性心律且LVEF≤35%的心衰（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级）患者，在充分应用β受体阻滞剂、ACEI或ARB、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂治疗的基础上，心率持续≥70次/分，心衰症状持续存在，推荐加用伊伐布雷定，以减少心衰住院风险（推荐类型Ⅱa，证据水平B）；对于窦性心律、LVEF≤35%、心率≥70次/分，且不能耐受β受体阻滞剂的心力衰竭（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级）患者，可考虑使用伊伐布雷定，以降低心衰住院的风险（推荐类型Ⅱb，证据水平C）。目标心率为55～60次/分。主要禁忌证为窦性心律＜70次/分。
（8）钙离子拮抗剂和血管扩张剂在慢性左心衰竭中的应用
1）使用原则：钙离子拮抗剂具有扩张全身和冠状动脉循环阻力血管的作用，理论上可改善心脏做功和缓解心肌缺血。但循证医学证据未能证实其改善收缩性心衰患者的症状或提高运动耐量，而且很多钙离子拮抗剂短期治疗可导致肺水肿和心源性休克，长期应用使心衰患者的心功能恶化和死亡的危险性增加。可能与药物抑制心肌收缩力以及激活神经内分泌有关。现有的临床试验仅证实氨氯地平和非洛地平长期用于心力衰竭的安全性，并表明氨氯地平对生存率无不利影响。临床选择原则：①钙离子拮抗剂不宜用于治疗慢性收缩性心衰，包括氨氯地平与非洛地平；②心衰患者伴发高血压和心绞痛，应避免使用钙离子拮抗剂，包括维拉帕米、地尔硫䓬以及短效二氢吡啶类药物，可选用氨氯地平或非洛地平；③对心肌梗死后LVEF下降、无症状性心衰的患者，不宜应用具有负性肌力作用的钙离子拮抗剂如维拉帕米、地尔硫䓬。
2）静脉用血管扩张剂的原则：①不支持具有α、β受体阻滞的血管扩张剂用于心衰治疗。②α受体阻滞剂直接作用的血管扩张剂在心衰中并无特殊作用。③没有证据支持硝酸酯类药物常被联用以缓解心绞痛或呼吸困难的症状。至于治疗心衰方面，则缺乏临床证据。④硝酸酯类药物和肼屈嗪合用，对非洲裔美国人有益，但不适宜于中国人群使用。
（9）环腺苷酸依赖性正性肌力药物在慢性左心衰竭中的应用
1）β肾上腺能激动剂：临床常用多巴胺、多巴酚丁胺。多巴胺小剂量[2～5μg/（kg·min）]可兴奋多巴胺受体，扩张肾等内脏血管，改善血流动力学；中等剂量[5～10μg/（kg·min）]可兴奋β1、β2受体，增强心肌收缩力，扩张外周血管，血流动力学异常进一步改善；α1受体激动仅在大剂量[＞10μg/（kg·min）]时出现上述作用。多巴酚丁胺兴奋β受体，增强心肌收缩力，改善低心排血量、高充盈压和低血压，致心动过速作用较轻，且无或仅有轻微舒张血管的作用，短期使用改善心衰效果显著，长期使用却增加病死率，可能与致心律失常作用有关。对已使用β受体阻滞剂的患者效果较差，不建议选用。
2）3型磷酸二酯酶抑制剂：循证医学表明，长期口服米力农显著增加心衰患者病死率，长期间歇性静脉滴注米力农不但住院病死率和60天病死率均有增加趋势，而且持续性低血压需治疗者和新发心律失常均显著增多。联用β受体阻滞剂有利于降低3型磷酸二酯酶抑制剂诱发的心律失常。
3）适用范围：①由于缺乏有效的证据，并考虑到药物本身的毒性，对慢性心衰患者即使在进行性加重阶段，也不主张长期间歇性静脉滴注正性肌力药物；②对阶段D难治性终末期心衰患者，可作为姑息疗法；③对于心脏移植前终末期心衰、心脏手术后心肌顿抑所致的急性心衰，可短期应用3～5天。
4）用法与用量：①多巴酚丁胺100～250μg/min；多巴胺250～500μg/min；米力农负荷量为2.5～3 mg，继以20～40μg/min静脉滴注。②从小剂量开始，根据临床情况缓慢递增剂量，以达到血流动力学的改善。③应用过程中，注意监测尿量、血压、心率、心律和外周灌注情况，以判定效果并及早发现不良反应。
（10）抗栓治疗在慢性左心衰竭中的应用：理论上，心衰患者由于心脏扩张且低动力致心腔内血液瘀滞、局部室壁运动异常，以及促凝因子活性增强，可能有较高的发生血栓栓塞事件的危险，然而并未得到临床研究的证实。实际上，心衰时血栓栓塞事件发生率1%～3%，限制了抗栓治疗对心衰效益的评价。目前尚无证据表明抗栓治疗是否对心衰有益。
适用范围：①心衰伴明确的动脉粥样硬化疾病如冠心病或心肌梗死后、糖尿病和脑卒中伴有二级预防适应证的患者，必须应用阿司匹林，阿司匹林剂量为75～150 mg/d。使用较低剂量时，出现胃肠道症状和出血的风险较小。②心衰伴心房颤动患者应当长期应用华法林抗凝治疗，并调整剂量使INR维持在2.0～3.0。有抗凝治疗出血高风险但又必须抗凝的心衰患者，不推荐抗血小板治疗。③窦性心律患者不推荐常规抗凝治疗，但明确有心室内血栓，或者超声心动图检查显示左心室功能明显降低并且不能除外心室内血栓时，可考虑抗凝治疗。④不推荐常规应用抗血小板和抗凝联合治疗，除非是急性冠状动脉综合征患者。⑤单纯性扩张型心肌病患者不需要阿司匹林治疗。⑥大剂量的阿司匹林和非固醇类抗炎药都能使病情不稳定的心衰患者加重，应避免使用。