生殖轴的构成
1.下丘脑
作为HPG轴的综合中心,下丘脑接受来自杏仁核、丘脑、脑桥、视网膜、嗅觉皮质和其他许多区域的神经元输入(见图2-2)。下丘脑作为垂体激素循环分泌的脉冲发生器,通过血管系统和神经通路与脑垂体存在解剖学关联。门脉系统可以不通过体循环直接输送下丘脑激素到垂体前叶。
下丘脑最重要的生殖激素是促性腺激素释放激素(GnRH),也被称为促黄体生成素释放激素(LHRH),这是一种包含10个氨基酸的肽,产生于视前核和弓状核的神经元细胞。目前知道的Gn-RH的功能仅有刺激垂体前叶分泌LH和FSH。Gn RH的血浆半衰期为5~7min,在首次通过脑垂体时与受体结合或由酶降解而几乎被完全清除。Gn RH的分泌受综合因素影响,包括会影响高级大脑中枢的压力、锻炼、饮食,脑垂体分泌的促性腺激素,以及循环中的性腺激素水平。已知可调节Gn RH分泌的物质见表2-1。在Kallman综合征中,GnRH前体神经元不能正常迁移,继而下丘脑Gn RH分泌功能缺失(Bick et al,1992;Dode et al,2003),表现为先天性低促性腺激素性性腺功能减退。由于睾酮产生缺乏,受影响的个体会出现青春期延迟或不育。
表2-1 调节促性腺释放激素(GnRH)分泌的物质
FSH.卵泡刺激素;LH.黄体生成素;PGE2.前列腺素E2
Gn RH的分泌呈现几种类型的节律性:季节性,按月份计算,春季Gn RH达到顶峰;昼夜节律,清晨时睾酮水平更高;脉冲节律,Gn RH峰值平均每90~120min出现一次。外源性Gn RH激动剂(如醋酸亮丙瑞林)可通过改变垂体由循环模式到恒定模式分泌Gn RH,阻止睾丸激素的产生,这表明GnRH的脉冲分泌是HPG轴正常功能的重要条件。
2.垂体前叶
垂体位于颅骨蝶鞍内,分为后叶和前叶。垂体后叶,亦称为神经垂体,受神经刺激驱动,分泌催产素和抗利尿激素。垂体前叶,或称为腺垂体,受体液因素调节,是GnRH的作用位点(见图2-2)。Gn RH通过钙通道相关机制刺激FSH和LH的产生和释放。垂体促性腺激素对GnRH的敏感度,随个体的年龄和激素状况而变化。LH和FSH是调节睾丸功能的主要垂体激素。LH和FSH是由两种多肽链亚单元组成的糖蛋白,称为α和β,每条链由单独的基因编码。性激素中的α亚基与其他垂体激素类似,其生物和免疫活性由独特的β亚基所赋予。激素的内分泌活性同时需要两个亚基。与这些亚肽单位有关的糖链由含有唾液酸残留物的低聚糖组成,在FSH和LH中的含量不同,导致其血浆清除率存在差异。LH分泌脉冲在24h内的频率为8~16次,波幅为1~3倍变化,这些脉冲模式很好地反映了Gn RH的释放。雄激素和雌激素都能通过负反馈调节LH的分泌。FSH分泌脉冲平均每1.5h发生1次,波幅变化25%。FSH对Gn RH的反应性比LH更难评估,主要有两种原因:①FSH波幅相应较小,且血清半衰期较长;②性腺蛋白抑制素和激活素可能影响FSH分泌,被认为是由于FSH与GnRH的分泌相对独立所致。
目前认为,FSH和LH仅作用于性腺,可激活腺苷酸环化酶,导致细胞内环磷腺苷(c AMP)增加。在睾丸中,LH通过线粒体诱导胆固醇转化为孕烯醇酮和睾酮,刺激间质细胞内的类固醇生成。FSH与睾丸内支持细胞和精原细胞的细胞膜结合,是刺激睾丸生精小管发育的主要因素,对青春期启动精子发生起至关重要的作用。成年人中,FSH的主要生理作用是刺激精子发生,维持精子浓度水平正常。
第三种垂体前叶激素是催乳素,也会影响HPG轴和生育能力。催乳素是一种具有199个氨基酸的大分子球蛋白(23k D),调控女性孕期和哺乳期的乳汁合成。在人类催乳素基因或其受体中未发现基因突变(Goffin et al,2002)。在男性中催乳素的作用尚不清楚,但可能会使睾丸间质细胞中LH受体的浓度增加,维持睾丸内正常的高睾酮水平;还可能会增强雄激素对男性附属性腺的生长及分泌作用的影响(Wennbo et al,1997;Steger et al,1998)。正常的催乳素水平可能是维持性欲的重要因素。虽然低催乳素水平不一定出现病理情况,但高催乳素血症可干扰Gn-RH释放的节律,导致促性腺激素功能丧失。此外,垂体前叶含有分泌其他糖蛋白激素的细胞,包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、生长激素(GH)和促甲状腺激素(TSH),这些糖蛋白激素也会对男性生殖产生显著影响。
3.睾丸
正常的男性特征和生育力需要睾丸外分泌和内分泌功能的协同工作(见图2-2)。间质部分主要由Leydig细胞(间质细胞)组成,负责生成类固醇。生精小管是精子发生的部位。
正常男性的睾酮分泌量大约每天5g,呈逐渐衰减、不规则、脉冲方式(昼夜节律)进行分泌。靶组织中睾酮被转化为两种主要的活性代谢物:①通过5α-还原酶的作用,大部分转化为双氢睾酮(DHT);②在芳香化酶的作用下转化为雌二醇。DHT比睾酮的生物活性更强。在大部分周围组织中,睾酮转化为DHT发挥其雄激素作用,但在睾丸和骨骼肌中,则不必通过转化为DHT,即可发挥其激素活性。
FSH作用的主要部位是生精小管的支持细胞。在FSH作用下,支持细胞产生雄激素结合蛋白(ABP)、转铁蛋白、乳酸、核浆素、聚酯素、纤溶酶原激活剂、前列腺素和生长因子。这些FSH介导因子可刺激生精小管生长和发育,以及在青春期启动精子发生。有趣的是,小鼠敲除FSH基因研究表明,FSH不是精子发生的必要条件,因为FSH敲除鼠也可以生育(Levallet et al,1999)。在人类中,FSH被认为是正常精子发生所必需(Tapanainen et al,1997)。
睾丸还可产生蛋白质激素——抑制素和激活素(Itman et al,2006)。抑制素是支持细胞产生的一种32k D蛋白质,可抑制脑垂体释放FSH。在睾丸中,抑制素由FSH刺激产生,通过垂体或下丘脑的负反馈起作用。激活素是一种睾丸蛋白,与转化生长因子β(TGF-β)结构呈高度同源性,可刺激FSH的分泌。激活素受体存在于许多性腺外组织中,表明这种激素可能在体内具有生长因子或调节因子的作用。
睾酮对Gn RH释放的负反馈抑制是通过下丘脑神经元和垂体中的雄激素受体(AR)发生。
在基因突变研究中,睾酮和雌激素都明确参与了负反馈调节(Shupnik and Schreihofer,1997)。类固醇负反馈主要来源于AR与睾酮的结合,其次是与雌二醇的结合。睾酮反馈主要发生在下丘脑,而雌激素的反馈主要发生在垂体(Santen,1975)。睾酮是LH分泌的主要调控因子,雌二醇(支持细胞产生的抑制素)是FSH的主要调控因子(Hayes et al,2001)。