(三)儿童疾病
TICS中的C代表儿童疾病,包括早期发育障碍如解剖发育异常,导致雄性配子在从睾丸到女性生殖道的过程中受阻或误导,以及干扰精子生成或损害成熟精子等疾病情况。
1.儿科手术
儿童时期的鞘膜积液和疝修补手术后可偶发输精管梗阻的并发症(Lao et al,2012)。在一项大样本研究中,儿时腹股沟疝术后引起睾丸萎缩的发生率为0.3%(Ein et al,2006)。青春期疝修补术中常使用补片,补片材料引起的相关炎症反应会导致输精管梗阻,在不育患者的手术史中应注意这一点(Shin et al,2005;Hallén et al,2011,2012;Lao et al,2012;Tekatli et al,2012)。儿童时期的其他手术也可能会影响以后的生育状况。在早期研究中,研究者发现尿道瓣膜消融造成的瘢痕与男性生殖功能障碍相关,但近期研究显示,尿道瓣膜手术很少出现影响生育的并发症(Caione and Nappo,2011)。儿童时期膀胱颈重建手术与逆行射精有关,但这种术式现在很少使用(Sigman et al,2009)。
2.睾丸扭转
对于25岁及以下的年轻男性,睾丸扭转的发生率是睾丸癌的3倍以上,大约为每年4.5/10万(Mansbach et al,2005;Mellick,2012)。有趣的是,57%~88%的患者在睾丸扭转时发现对侧睾丸活检异常,提示出现临床症状之前已有未察觉的扭转,已经损伤睾丸或存在一些潜在的病理变化,出现解剖异常和精子发生障碍(Visser and Heyns,2003)。近半数睾丸扭转患者的精子发生受到不利影响(Visser and Heyns,2003)。总体来说,睾丸扭转发生后,36%~39%的患者精子浓度低于2000万/ml(Visser and Heyns,2003)。因为睾丸扭转对睾丸间质细胞间紧密连接构成的血-睾屏障造成损伤,因此高达11%的男性在睾丸扭转后可产生抗精子抗体(Visser and Heyns,2003)。
3.隐睾
如本文所述,在妊娠的第五周,性腺细胞出现在发育中的胚胎后腹壁(Lewis and Kaplan,2009)。发生一系列高度协调有序的事件,包括各种睾丸细胞类型的分化、睾丸内组织间隔的形成、睾丸外部容纳组织,以及输精管道的发育(Lewis and Kaplan,2009)。最明显的解剖学变化是生殖细胞从后腹壁迁移到腹股沟并最终进入阴囊,导致男性生殖腺位于腹腔外(Lewis and Kaplan,2009)。这个过程直到妊娠晚期才结束(Lewis and Kaplan,2009)。研究人员已经在动物模型中发现了多种调控基因,这些基因可以直接调控睾丸下降,包括胰岛素样3基因(INSL3)、松弛素/胰岛素样家族肽受体2基因(LGRF2)、抗苗勒管激素(AMH),以及HOX基因家族的成员如HOX 10(Hughes and Acerini,2008;Lewis and Kaplan,2009)。其中一些基因的功能障碍可能主要阻止生殖细胞运动,而另外一些基因异常表达可能参与了精子发生和输送,在此后的进程中未下降的睾丸不仅只以热损伤的方式受到影响而导致不育。在妊娠第4个月,需要雄激素诱导睾丸头端悬韧带退化,以使睾丸下降(Hughes and Acerini,2008;Lewis and Kaplan,2009)。此过程中的任何一个失误都会阻碍睾丸下降到阴囊内,导致隐睾,普遍认为隐睾与生殖潜能受损有关(Sigman et al,2009)。
4%足月新生儿有隐睾(Barthold and González,2003)。隐睾的发病率在1岁时降至1.5%以下(Barthold and González,2003;Chung and Brock,2011)。双胞胎中发生隐睾的一致性分析表明,隐睾存在母系遗传的模式,但也提示宫内环境起重要作用(Jensen et al,2010)。在大多数系列研究中,单侧隐睾的发生率通常是双侧的2倍(Barthold and González,2003)。这个区别很重要,因为预后与隐睾是单侧还是双侧有关。如果在儿童时期行睾丸下降固定术,无论是手术年龄或未降睾丸大小如何,后期的生殖预后与没有隐睾史的男性相似(Lee et al,2001;Miller et al,2001)。在一项关于儿童期行睾丸下降固定术的大型流行病学研究中,与对照人群相比,手术治疗单侧隐睾病史的患者生育成功率为96%,而双侧隐睾患者为70%(Lee,2005)。在这项研究中,双侧隐睾患者的睾丸支持细胞产物和精子发生标志物抑制素B的水平几乎为对照组的1/3,而单侧隐睾患者抑制素B水平约为对照组的2/3(Lee,2005)。睾酮浓度的差异小于抑制素B的差异,这表明隐睾症引起生育功能障碍主要靠影响生精上皮功能,而不是基于影响睾丸间质细胞类固醇生成(Lee,2005)。与抑制素B的差异相一致,研究人员观察到双侧隐睾的精子浓度低于单侧隐睾男性,且都低于正常男性(Lee,1993;Lee and Coughlin,2001;Moretti et al,2007)。透射电镜检查结果显示,与对照组相比,儿童时期手术治疗的隐睾患者睾丸超微结构缺陷较多,双侧隐睾男性的精子缺陷多于单侧隐睾(Moretti et al,2007)。
隐睾下降固定术的手术时机选择与生殖预后是否相关尚不清楚。普遍认为,青春期后的隐睾固定术对精液改善作用很小(Grasso et al,1991)。然而,青春期前何时做手术能获得最理想的生殖预后目前仍未确定。回归分析表明,男性血清睾酮浓度与睾丸下降固定术的年龄呈负相关,提示越早行隐睾手术,睾丸间质细胞的功能保留越好(Lee,2005)。传统认为,生殖细胞的发育在青春期前会停滞并且保持静止,这意味着即使睾丸下降固定术在较早年龄进行也会有相似的结果。然而,下丘脑、垂体和睾丸内分泌轴的成熟改变可能比青春期早得多(Hadziselimovic,2002)。同样,胎儿生殖细胞池的精原细胞类型向成人的转变也发生在早期(Hadziselimovic,2002)。
在ICSI中使用睾丸取精且男性隐睾早期手术睾丸下降固定的研究中,提供了关于隐睾手术矫正最佳时机的一些信息,尽管结果存在争议。在一项针对30例双侧隐睾患者的早期研究中,双侧睾丸手术的年龄与手术取精成功率之间没有相关性,总体取精成功率为73%(Negri et al,2003)。在此之后的一项研究中,42例无精子症患者中40例均患有双侧隐睾症,10岁之前行睾丸下降固定术的患者与10岁以后行睾丸下降固定术的患者相比,手术取精成功率没有显著差异,分别为61.9%和57.1%(Wiser et al,2009)。然而,在一项38例无精子症患者的早期研究中,其中30例患有双侧隐睾症且行睾丸下降固定术,10岁以前行睾丸下降固定术的患者取精成功率为94%,11-20岁为43%,20岁以上为44%,在选定10年界限上存在统计学差异(P<0.01)(Raman and Schlegel,2003)。与这些结果相一致,在一项79例无精子症男性研究中,62%做过双侧睾丸下降固定术,20.3%做过单侧睾丸下降固定术(17.7%未知),ROC曲线分析显示,在预判是否能够成功取精时,睾丸下降固定术的年龄在AUC曲线下的面积仅次于睾酮(Vernaeve et al,2004)。因此谨慎起见,从生殖角度建议隐睾患者10岁之前行睾丸下降固定术,但即使超过10岁,患者仍有可能手术成功取精行lCSl。
睾丸下降后位置改变以及未完全下降的睾丸在评估生育力的潜在变化方面存在挑战。许多报道记录了在睾丸下降手术后又观察到睾丸不同程度地回缩(Gracia et al,1997;Barthold and González,2003)。尽管大多数似乎回缩到腹股沟管的远端位置,但也有临床报道回升到近腹腔位置(Gracia et al,1997;Barthold and González,2003)。遗憾的是,这些患者的生育潜力还没有被系统地研究,目前他们的生殖预后被认为是未知的。对于可回缩睾丸的男性,有限的数据表明,尽管在精液中经常可观察到精子,但精子浓度低于生育能力正常的男性,接近具有隐睾病史的男性(Caroppo et al,2005)。
4.睾丸发育不全假说
详情请参阅Expert Consult网站了解。
5.遗传学
本章后面将系统讨论男性不育症目前已知的遗传学基础。良好的生育史应包括所有血缘亲属是否都难以生育后代。医师评估时还应询问患者家属是否存在已知与生殖功能障碍有关的遗传综合征,如囊性纤维化和本章后面部分详述的其他疾病(Anguiano et al,1992)。