(四)生理学
睾酮的运输和代谢
睾丸激素分泌进入循环后,大部分睾酮与血浆蛋白结合。主要的雄激素结合蛋白是性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白。大多数睾酮与白蛋白结合(54%~68%);与SHBG的结合率稍低一些(30%~44%),只有0.5%~3%的睾酮未结合或成为游离睾酮(Pardridge,1986)。SHBG由肝产生且易与睾酮结合,使其不能被生物利用。白蛋白与睾酮的结合力非常弱,与白蛋白结合以及未结合的睾酮可被生物利用。这些生物可利用的睾酮分子具有进入靶器官、与雄激素受体(AR)结合并启动蛋白质合成的功能。
睾酮代谢对于维持睾酮产生和靶器官内适当的激素水平之间的平衡很重要。睾酮代谢主要发生在肝(Luetjens and Weinbauer,2012)。睾丸外周组织的芳香化作用使雄烯二酮转化为雌酮,随后还原为雌二醇。血浆中睾酮的半衰期仅有12min,雌激素通过协同或拮抗机制影响睾酮发挥作用。生物可利用的雌激素和睾酮与高骨转换、低骨矿物质密度,以及骨质疏松性骨折的发生密切相关。睾酮与雌激素比例失衡被认为是导致芳香化酶缺乏的男性发生葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗的原因(Maffei et al,2004)。
睾酮主要在靶器官中通过5α-还原酶生成5α-双氢睾酮(DHT)。虽然睾酮和DHT都同样结合细胞内AR,但两者产生不同的生物学效应。目前,已在人体中鉴定出5α-还原酶的两种亚型。Ⅰ型5α-还原酶存在于非生殖器皮肤、肝、脑、前列腺和睾丸,而Ⅱ型5α-还原酶主要在典型的雄激素依赖性组织中具有活性,如附睾、生殖器、精囊、睾丸和前列腺,以及肝、子宫、乳房、毛囊和胎盘等(Luetjens and Weinbauer,2012)。DHT负责男性的正常性发育和男性化特征,当与反式激活的AR相结合时,导致前列腺基因转录和生长发育(Penning et al,2000)。
功能性AR对雄激素发挥作用至关重要。AR是配体激活的转录因子,存在于所有对睾酮或DHT敏感的组织中。人类AR基因在20多年前被克隆并定位于Xq11-12(Chang et al,1988)。其N端含有两个多态性重复序列,包括9~36个残基的多聚谷氨酰胺重复序列,与10~27个甘氨酸残基的多聚甘氨酸重复序列,这些重复序列的数目影响AR反式激活和灵敏度(Werner et al,2006)。三核苷酸(CAG)重复序列数目涉及与雄激素水平增高、降低相关的各种疾病进程。目前,已经充分描述了CAG重复多态性对前列腺癌的影响,无论是发病年龄(Latil et al,2001)还是临床进展风险(Balic et al,2002)。AR基因中CAG重复序列越长,雄激素敏感度就越低,AD发病越早,症状越严重(Dejager et al,2002)。
病因:AD可能是睾丸功能衰竭(原发性性腺功能减退)的结果,也可能是由于下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴水平的破坏(继发性性腺功能低下)所致。重要的是,要识别中枢水平的缺陷是否由垂体病变导致,大多数继发性性腺功能减退症患者可通过激素刺激恢复(表3-1)。这些疾病的病理生理学特征是通过改变促性腺激素释放激素(Gn RH)的分泌作用,从而影响垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)(Pitteloud et al,2010)。
血清睾酮水平随着男性年龄的增长逐渐下降(Harman et al,2001)。尽管自19世纪以来已经认识到这种现象,但确切机制尚未阐明。随着男性年龄增长,循环LH浓度不会下降(Harman and Tsitouras,1980),这表明睾丸激素减少是由于原发性性腺功能减退而非下丘脑-垂体水平的变化。
睾酮水平的降低可能是由于间质细胞数量减少或细胞雄激素活性降低所致。在老年啮齿动物中也可观察到AD。在Brown Norway系大鼠中,随着衰老可观察到类似的激素变化,并且作为衰老睾丸的模型被广泛研究(Chen et al,1994)。每个睾丸的Leydig细胞数量保持不变,这表明造成血清睾酮浓度下降的原因是单个细胞类固醇生成机制的变化,而不是数量的减少。此外,与年轻大鼠相比,老年Brown Norway大鼠的Leydig细胞在LH作用下产生更少的c AMP和睾酮(Chen et al,2002)。与动物研究一致,在较年长的男性中使用人绒毛膜促性腺激素(hCG)后刺激睾酮产生的反应较年轻男性低(Liu et al,2005),这表明Leyidg细胞对LH的反应性降低。虽然血清LH水平随年龄变化不明显,但已报道LH脉冲频率和幅度与年龄变化相关(Bonavera et al,1997),这些变化可能影响Leydig细胞产生睾酮。
表3-1 性腺功能减退的表现形式
From Dohle GR,Arver S,Bettocchi C,et al.Guidelines on male hypogonadism,<http://www.uroweb.org/gls/pdf/17_Male_Hypogonadism_LR.pdf>;2013[accessed 4.11.14].
已明确存在全身性疾病时,HPG轴和睾丸功能均可发生变化。在急性损伤后可观察到HPG轴抑制:在两种性别中均发现FSH和LH以及睾酮和雌二醇的显著下降(Woolf et al,1985;Bonavera et al,1997)。烧伤患者除了LH水平下降外,还发现LH释放脉冲减少,这表明存在中枢性性腺功能减退机制(Semple et al,1987)。HPG抑制程度与危重患者的疾病严重程度相关。急性生理学和慢性健康评估(APACHE)评分和患者烧伤程度均显示与AD程度相关(Kalyani et al,2007)。头部创伤的严重程度也与AD相关,格拉斯哥昏迷量表评分最低的患者显示出FSH和睾酮的最低基线和峰值水平(Dimopoulou et al,2004)。
其他疾病也可表现出对HPG轴的抑制。中枢性性腺功能减退症在HIV阳性患者中更常见。患有急性和慢性疾病造成营养不良可导致体重明显下降并可破坏HPG轴(Dobs et al,1996)。细胞因子也与HIV感染男性的AD相关:白细胞介素1(IL-1)显示抑制促性腺激素释放和LH与Leydig细胞的结合,肿瘤坏死因子也可影响HPG轴(Mylonakis et al,2001)。天然的阿片类药物(内啡肽)抑制GnRH,并且还有学者提出长期服用阿片类药物对垂体和睾丸的直接抑制作用(Blank et al,1986)。尿毒症也可降低LH脉冲释放的幅度,导致继发性性腺功能减退(Palmer,1999)。
研究已经证实,全身性疾病引起睾丸损伤的多种机制。成人睾丸的生精上皮和间质细胞比青春期前睾丸更易发生细胞毒性损伤。在对各种恶性血液病患者进行高剂量化疗的队列研究中,1/3的患者出现间质细胞功能障碍,90%的患者出现生精上皮衰竭(Howell et al,1999)。低至0.1Gy的单次剂量照射可引起睾丸功能障碍,剂量大于0.8Gy可导致无精子症(Rowley et al,1974)。影响细胞毒性治疗后损伤和睾丸功能恢复的因素包括使用的药物、接受的剂量和损伤时睾丸的成熟情况(Pryzant et al,1993)。研究还提出机会性感染导致的睾丸萎缩。32%的艾滋病患者尸检中可观察到非特异性间质炎症和纤维化(De Paepe and Waxman,1989)。尿毒症患者中存在的血清因子也表现出对LH受体的抑制,导致间质细胞对LH的敏感度降低(Handelsman and Dong,1993)。在酒精性肝病患者中,由乙醇引起的睾丸间质细胞形态缺陷导致的原发性睾丸衰竭也有可能发生在出现任何临床症状和AD症状之前(Gursoy et al,2004)。
全身性疾病也会影响睾酮的代谢和运输。AD在慢性肝病中的患病率不详。肝功能衰竭及其他系统性疾病与性激素结合球蛋白(SHBG)水平升高相关,导致对生物可利用的睾酮水平估计过高。因此,游离睾酮的直接测定可用于初步评估患者的内分泌状态,因为AD是骨质疏松症和脊柱骨折的重要危险因素,并且是男性患者死亡的预测因子(Grossmann et al,2012)。
要点:流行病学和生理学
•由于文献中使用的定义不一致,成年男性AD的真实患病率尚不清楚。基于人群的研究表明,患病率为2.1%~38.7%。
•有全身性疾病的男性患者AD的发生率明显高于无疾病表现的患者。临床医师需要了解这些情况,并提供适当的筛查。
•AD可能是原发性睾丸衰竭的结果,也可能由HPG轴中断引起。睾酮的代谢和运输也可能受到全身性疾病的影响。
•功能性AR对雄激素发挥作用至关重要。AR多态性可能与临床症状、治疗效果和治疗的不良反应相关。