病因学和生物学

GCTs的发生机制尚不清楚(Looijenga et al,2011;Turnbull and Rahman,2011;Sheikine et al,2012)。如前所述,睾丸GCTs来源于前体病变ITGCN,而ITGCN可能来源于无法分化为前精原细胞的原始生殖细胞或生殖母细胞(Rajpertde Meyts and Hoei-Hansen,2007;Hussain et al,2008;Looijenga et al,2011)。一般认为这些细胞青春期前处于休眠状态,青春期时由于受到升高的雄激素刺激而被唤醒。

从20世纪的前半个世纪以来,睾丸癌发病率升高的同时也伴随着尿道下裂、隐睾、不育等其他男性生殖系统疾病发病率的升高(Rajpert-de Meyts and Hoei-Hansen,2007;Sonne et al,2008)。这些发现引出一个假设:睾丸癌等疾病均来源于睾丸发育不良综合征,后者常与环境因素、生活方式、遗传易感性相关。具体哪种环境因素或生活方式还没有确定。产前雌激素的暴露增加被认为是一个危险因素,但仍有争议(Martin et al,2008)。更强的证据表明,雄激素活性的降低可导致睾丸发育不良综合征,包括隐睾、尿道下裂、生精障碍,但雄激素活性的降低与ITGCN的直接联系仍为假设性(Sonne et al,2008;Hu et al,2009)。

环境与生活方式相关的证据包括:近年来快速增长的睾丸肿瘤发病率及二代移民的发病率与其出生国家类似;另外,睾丸癌患儿的母亲相比别的母亲其血液里可检测到更高的某种有机污染物(Sonne et al,2008)。遗传相关的证据包括:睾丸癌会集中发生在某些家庭;黑人与白人的睾丸癌发病率显著不同;病例对照研究中发现了5,6,12号染色体上的易感基因位点(Mai et al,2009)。此外,某些基因的多态性,如编码c-KIT配体的基因,也与睾丸癌发病风险增加相关(Blomberg Jensen et al,2008;Kanetsky et al,2009;Turnbull and Rahman,2011;Sheikine et al,2012)。生殖母细胞的存活依赖于c-KIT配体,其表达的基因位于12号染色体的短臂上。12号染色体短臂上遗传物质拷贝数的增加是睾丸肿瘤和睾丸外肿瘤的普遍性发现。在70%~80%的GCTs中,其12号染色体上的额外拷贝数以一种等臂染色体12p的形式存在(i12p),而剩下的那部分GCTs荧光杂交则显示为整条12p序列(Looijenga et al,2003)。c-KIT配体的突变及多态性与GCTs的相关性有其生物学合理性。

GCTs的鲜明特征之一是对顺铂类化疗药物敏感。以顺铂类为基础的化疗可以治愈大部分广泛转移的GCTs患者。GCTs的化疗易感性的生物学基础尚不清楚,可能是由于GCTs和胚胎干细胞及生殖母细胞关系相近,因为后两者对DNA损伤引起的凋亡有着较低的抵抗阈值(Mayer et al,2003;Schmelz et al,2010)。基因表达分析发现,有大量促凋亡的基因(如Fas L,TRAIL,Bax)上调,而Bcl-2则下调(Schmelz et al,2010)。控制GCTs中G1/S期检查点的基因表达模式似乎促进了细胞凋亡的诱导(Schmelz et al,2010)。此外,GCTs缺乏从细胞中运出顺铂的转运蛋白,并且对顺铂诱导的DNA损伤有着较弱的修复能力(Mayer et al,2003)。GCTs具有较高的内在水平的野生型p53蛋白(其在介导细胞周期停滞和细胞凋亡中发挥作用),并且GCT中的p53突变很少见,但对比化疗敏感性和化疗耐受性GCT中的p53表达并未总是发现存在差异(Burger et al,1998;Houldsworth et al,1998)。类似地,抗凋亡蛋白BCL-2在GCT中的表达低,但BCL-2的水平并不能区分化疗敏感性和耐药性细胞系(Mayer ertal,2003)。GCT的一小部分对化疗有抵抗力,而这种抵抗的基础仍然不明确(Veenstra and Vaughn,2011)。受损的DNA错配修复和BRAF突变的激活与治疗失败有关(Honecker et al,2009;Looijenga et al,2011;Veenstra and Vaughn,2011;Sheikine et al,2012)。

大约5%的GCTs起源于睾丸之外,在中线解剖部位发生(腹膜后和纵隔最常见)。关于睾丸外GCTs的发病机制主要有两种理论:第一种理论是,它们起源于沿生殖嵴错误迁移的生殖细胞,并能够在睾丸外的环境中生存;第二种理论则认为它们是从睾丸内反向迁移到睾丸外的位置(Chaganti and Houldsworth,2000)。

原发性纵隔NSGCTs在某些方面不同于来自睾丸和腹膜后的NSGCTs(Moran and Suster,1997a;Moran et al,1997a,1997b;Moran and Suster,1998)。首先,他们对化疗敏感性较低,预后较差,5年生存率约为45%(Bokemeyer et al,2002b)。纵隔NSGCT更可能具有卵黄囊瘤成分并且与血清α-甲胎蛋白(AFP)的升高有关(Moran et al,1997a;Bokemeyer et al,2002b;Kesler et al,2008)。正如12号染色体短臂在成人GCT中所见,它们也与Klinefelter综合征和携带额外拷贝的的血液系统恶性肿瘤相关(Bokemeyer et al,2002a;Mc Kenney et al,2007)。相比较而言,纵隔精原细胞瘤的预后与睾丸精原细胞瘤相似,成熟的纵隔畸胎瘤具有低的转移潜能,一般可通过手术治愈(Lewis et al,1983;International Germ Cell Consensus Classification,1997;Allen,2002)。原发性腹膜后GCTs在生物学上与睾丸GCTs无法区分,并且具有相同的预后。