(七)诊断
1.延误
阴茎癌的患者相对于其他类型肿瘤的患者就诊时间较晚(Lynch and Krush,1969)。大宗调查显示,15%~50%的患者明确诊断前延误一年以上(Dean,1935;Buddington et al,1963;Hardner et al,1972;Gursel et al,1973)。原因包括心理上的尴尬、负罪感、恐惧、无知及本人的忽视。尽管每天都会观察并接触到阴茎。
医师在诊疗初期也会出现延误。部分患者活检前会给予长时间的抗生素或外涂抗真菌药治疗。有研究显示,早期诊断和延误诊断的患者其生存率并无明显差异(Ekstrom and Edsmyr,1958;Johnson et al,1973)。也有研究则显示,较长时间的延迟诊断会降低患者的生存率(Hardner et al,1972),较早的诊断和治疗可改善患者的预后。
2.体检
在临床表现上,大多数阴茎癌病变都局限在阴茎(Skinner et al,1972;Derrick et al,1973;Johnson et al,1973)。阴茎病变需从大小、部位、固定度及是否侵犯海绵体等几方面进行评估。为了排除阴茎根部和阴囊部的累及,对这些部位给予检查是必要的。双合诊检查了解是否累及会阴部及存在盆部肿块。双侧腹股沟仔细触诊了解有无淋巴结肿大非常重要。
要点:自然病程和临床表现
•阴茎癌通常先发生在阴茎头表面或包皮内板区域,然后逐渐增大。
•就医及活检确诊的过程常常被延误。
•对阴茎原发肿瘤及腹股沟区的检査都是制订治疗计划的关键。
•转移是癌栓通过阴茎淋巴系统引流到腹股沟淋巴结而发生。
•远处转移发生在疾病的晚期。
3.组织活检
任何治疗开始之前必须行组织活检,在显微镜下检查得到病理确诊。并以此评估病变深度、血管是否受到侵犯及进行病理学分级。这些信息可以为原发病变或可能存在淋巴结转移的患者在选择治疗方案时提供参考(McDougal,1995;Lopes et al,1996;Theodurescu et al,1996)。
组织活检与最后的手术治疗是两项不同的操作。为了获得满意的活检组织,通常需要在阴茎背部做一切口使病变充分显露。另一个方法是在活检组织的冰冻切片病理检查确诊后行阴茎部分切除或全阴茎切除。患者必须在术前签署知情同意书。Velazquez及其同事(2004)在对57例患者的标本研究后提出了表浅组织活检诊断的缺陷。91%患者的病变深度很难描述,30%患者的病理分级有误差(尤其是疣和混合性的组织类型),且在3.5%高分化癌的患者中没有发现任何癌组织。因此,获得足够活检组织标本的重要性怎么强调都不为过。
4.组织学特征
大多数阴茎癌为鳞状细胞癌,表现为角化、上皮珍珠样形成和不同程度的有丝分裂。正常的棘细胞层发生了断裂。浸润癌穿透基底膜及其周围结构。Cuhilla及其同事在1993年初将阴茎癌分为表面扩散型鳞癌、生长型癌、疣型癌和多中心型癌。表面扩散型癌是最常见的阴茎癌。确诊时42%的患者发现有腹股沟淋巴结转移。淋巴结转移可见于82%的垂直生长型癌患者,疣状型癌没有发现转移,多中心型癌有33%发生转移。随后在回顾斯隆-凯特琳纪念癌症中心(Memorial Sloan-Kettering C ancer Center)的61例患者后,Cubilla将这些病例分类如下:常见型59%、乳头状15%、基底细胞样10%、疣(湿疣)10%、疣状3%、肉瘤样3%。值得注意的是,基底细胞样和肉瘤样都具有侵袭性生长的行为。7例此类型患者中有5例发生了转移,且8例中有5例(63%)死亡。而疣状组织类型预后较好(仅1例发生转移,没有死亡)。而典型鳞癌组织类型在生物学行为方面则介于两者之间,26例中14例发生转移,36例中13例(36%)死亡。
基底细胞样癌,除了如前所述的侵袭性行为,还在大约80%的病例中发现了HPV表达(Gregoire et al,1995;Cubilla et al,1998,2001;Rubin et al,2001)。
根据其组织学类型,鳞状细胞癌按照Broder分级法分级。并根据角化、核异型、有丝分裂的数目和其他一些特征确定分化程度(Broders,1921;Lucia and Miller,1992)。此分级系统最初是应用于皮肤鳞癌,现已被病理学家用于阴茎鳞癌。最初分为4级,现在更常见的是合并了其中2个分级,共分成3级(Maiche et al,1991b)。无论是分3级还是4级,低级别病变(1级和2级)在已报道的病例诊断中占70%~80%(Maiche et al,1991)。这些分化良好的病变显示出过度角化上皮向下突出的不典型鳞状细胞带。低级别癌的典型表现是角蛋白、细胞间桥和角化珠,这些特征不在高级别肿瘤出现。发生于阴茎体的肿瘤几乎有一半分化较差(据分级标准,3级和4级)。而局限于包皮的肿瘤只有10%属于高分级(Maiche et al,1991)。所以,分级和分期常常是相关的。
一些研究也强调了高级别肿瘤和局部淋巴结转移的联系(Fraley et al,1989;Ravi,1993b;Mc-Dougal,1995;Theodurescu et al,1996;Heyns et al,1997)。总的来说,现阶段较一致的观点认为高级别(3级和4级)的组织学特征与肿瘤的淋巴转移有关。然而,正如前所述,大多数肿瘤都是低级别的。组织学特征能更好地帮助那些患有浸润性、低至中级别阴茎癌的患者判断预后,同时对患者的治疗也很有价值。
Slaton及其同事(2001)发现,原发阴茎癌中低分化肿瘤的比例与淋巴结转移有关。在这项研究中,一个用来估计高级别肿瘤比例(如≤50%vs.>50%)的半定量系统与淋巴结转移有很密切的联系,且在区分有无淋巴结转移中比Broder的3级分级系统预测性更强。
然而,Chaux及其同事(2009)对上述论点提出了疑问。在对117例接受原发性肿瘤治疗和淋巴结清扫的患者进行检查时发现超过50%的肿瘤在级别上各不相同。在这些肿瘤中,任何3级的肿瘤都与淋巴结转移有关。这些不同的发现至少指出了分级和预后方面的三个问题,包括:①缺乏统一的系统;②解释的可重复性肿瘤;③内部成分的多样性。
肿瘤细胞的血管浸润对预后很重要。但是在病理报告中却并不一定能够提及。当血管受到浸润,将会提供很有价值的信息。有四项研究均表明,肿瘤是否存在血管浸润是预测淋巴结转移的重要因素(Fmley et al,1989;Lopes et al,1996;Heyns et al,1997;Slaton et al,2001)。因此,病理医师应该在标本报告中指出是否存在血管浸润。
最近,对134名患者的多中心数据分析中发现,在36%的病例中发现神经浸润是预测淋巴结转移的重要因素(Velazquez et al,2008)。
要点:病理活检与组织学特征
•恰当的肿瘤组织活检对诊断和治疗计划是必需的。
•鳞癌的亚型有常见型、乳头状、基底细胞样、疣(湿疣)、疣状和肉瘤样,它们的转移可能性各不相同。
•对解剖结构浸润(如分期)、病理分级和血管浸润状况的病理描述为评估肿瘤转移的风险提供了重要信息。
5.实验室检查
阴茎癌患者实验室检查的结果通常是正常的。慢性病程、营养不良、原发病灶和腹股沟转移区域的广泛化脓性感染患者可表现为贫血、白细胞增多和低蛋白血症。氮质血症多数继发于尿道或输尿管梗阻。
现阶段尚无法证实阴茎癌骨转移患者的高钙血症与原发肿瘤是否相关(Anderson and Glenn,1965;Rudd et al,1972)。来自斯隆-凯特琳纪念癌症中心的回顾性报告(Sklaroff and Yagoda,1982)显示,81例患者中17例(20.9%)存在高钙血症。高钙血症为该病众多表现之一。现阶段认为其与腹股沟淋巴结转移相关,且常在手术切除转移淋巴结后消失(Block et al,1973)。可能是肿瘤和转移灶产生的甲状旁腺激素及其相关物质刺激骨质破坏并吸收(Malakoff and Schmidt,1975)。高钙血症的治疗包括大量补充生理盐水来恢复细胞外液容量,并促进钠、钙排泄。如果怀疑容量过多可以给予利尿药。二碳磷酸盐化合物(如氨羟二磷酸二钠,1-羟基·亚乙二膦酸)已成为治疗的一线药物,因为它具有抗吸收介质的作用,且相对原先的普卡霉素更加安全(Videtic et al,1997;Morton and Lipton,2000)。对于合并神经系统症状的严重的高钙血症,抗吸收的二碳磷酸盐化合物可以联合增加尿钙的药物一起使用,如降钙素,可迅速地降低血钙水平。
6.影像学研究
(1)阴茎肿瘤的影像学:在阴茎癌患者中,无论原发病灶还是腹股沟转移的淋巴结都很容易通过触诊来评估。然而,Horcnblas及其同事(1991)发现26%的病例体格检查与实际的病理分级结果不符,其中10%佔计过低,而16%估计过高。显然,医师需要更为准确的阴茎肿瘤分级的方法。
Horenblas等使用7.5MHz线阵小探头对16例患者进行阴茎超声检査,发现均表现为低回声。然而,超声检查常常低估了肿瘤的厚度,且不能区分阴茎头皮下结缔组织受到侵犯还是累及阴茎海绵体(如阴茎头T1期和T2期)。但分隔海绵体和阴茎头的白膜可以容易找到,所以对阴茎海绵体累及的检测率是100%。与其他报道结果类似,这项研究明确了超声在评估阴茎原发肿瘤方面的价值(Yamashila and Ogamwa,1989;Dorak et al,1992)。
一些研究评估了磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)在正常阴茎和癌肿侵犯时的诊断价值。Vapnek等(1992)描述了正常阴茎海绵体、尿道海绵体、白膜和阴茎筋膜的MRI表现。在6例尿道癌的患者中有5例(83%)得到了准确的分期。De Kerviler等(1995)使用钆增强MRI扫描将临床和MRI表现与肿瘤病理分期进行比较。临床检査在9例患者中准确分期6例。MRI分期在9例患者中准确分期7例。MRI对临床T1期的病变没有价值。与MRI和超声相比,CT的软组织分辨能力较差,且不能很好地显示原发肿瘤的范围(Vapnek et al,1992)。
Lont等(2003)直接比较了体格检查、超声和MRI在评估阴茎肿瘤分期的能力。他们评估了33例阴茎鳞状细胞癌的患者,这些人都做过超声、MRI和原发肿瘤的体格检查。检查所见都与术中标本的病理学检查联系起来,这些病理学检査主要用于确定有无阴茎海绵体的侵犯。它们各自的阳性预测值、敏感度和特异度分别如下:体检:100%、86%、100%;超声检査:67%、57%、91%;MRI:75%、100%、91%。这种比较研究说明体检在明确有否海绵体侵犯方面是可靠的,其余的检查主要在体检不能满足明确诊断时有价值。
人工勃起技术(如在阴茎内注入前列腺素E1)可以提高MRI在原发肿瘤分期方面的作用。欧洲肿瘤协会的一项研究评估了9例患者,比较临床、病理和MRI分期(Scardino et al,2004),人工勃起协助下的增强MRI显示了其价值。9例患者中有8例与病理分期相似,而体检只有5例。这些数据显示,这种新的MRI方法在肿瘤分期中存在价值,尤其是在体检不能明确诊断时。所以,对于阴茎头的小病变,大多数情况下影像学不能提供体检之外更多的信息。然而,对于那些怀疑阴茎海绵体有浸润的病变,增强MRI(也许协同人工勃起)可以提供特别的信息,尤其是体检不能明确诊断时明确是否需要保留阴茎的时候。
(2)腹股沟及骨盆区域
①现阶段淋巴结阴性的患者影像学检查:判断阴茎癌患者有无腹股沟及盆腔转移的无创性诊断技术仍存在较多问题,因为体检在肿瘤分期和分级中可靠性并不稳定。CT和MRI技术都只能在淋巴结增大的基础上来发现转移,而不能明确正常大小淋巴结的内部结构。因为CT和MRI发现其他肿瘤的淋巴结转移中的准确度相似,CT常常成为阴茎癌中检查腹股沟和盆腔区域及排除远处转移的影像学手段的选择。
Horenblas等(1991)比较了体检、CT成像和淋巴造影术在评估那些已手术分期或长期随访的患者腹股沟区有无淋巴结转移的能力。在102例患者中有39%淋巴结阳性,体检的敏感度和特异度分别是82%和79%。在那些认为有转移的患者中行CT和淋巴造影术。淋巴造影的敏感度只有31%,但无假阳性患者。与之类似,CT的敏感度和特异度分别是36%和100%。CT和淋巴造影术同时检查也显示了同样的低敏感度。两项检查中只有1/5的患者被发现淋巴结阳性。在这些数据的基础上,研究者们总结出CT成像和淋巴造影没有提供比体检更多的有用的信息,尤其是在那些没有可扪及淋巴结增大的患者。一个重要的提醒是,CT在肥胖或腹股沟区做过手术的患者可能有其检查价值,因为在这些患者的体检可能是不可靠的。此外,对于已知有腹股沟转移的患者,CT引导下的盆腔淋巴结穿刺活检可以提供是否需要行新辅助化疗的重要信息。
最近,纳米技术已用于泌尿生殖系统肿瘤的成像,来提高发现微小转移灶的能力。葡聚糖包被的氧化铁颗粒(Ferumoxtran-10颗粒,直径35nm),按2.6mg/kg铁的剂量静脉注入。现在已可以分辨出正常大小(1cm)的淋巴结的微小转移灶。Tabatabaei和他的同事(2005)评估了7例阴茎癌患者的淋巴结增强MRI(LNMRI),这些患者在评估后进行了腹股沟淋巴结切除术。7例患者中有5例没有明显的可触及的淋巴结。LNMRI高度敏感,均呈阳性,提示这5个患者都有转移淋巴结。值得注意的是,在4例患者中,转移灶的范围<1cm。现阶段,暂没有对这种药剂进行验证性研究,而且这种化合物目前不能日常应用。
鳞状癌被证实携带放射性物质氟脱氧葡萄糖(FDG),并可通过正电子发射断层扫描(PET)和CT进行联合检测。Scher等(2005)评估了接受FDG注射的13例阴茎癌患者的PET/CT。13例患者中5例有转移性疾病,其中4例(80%敏感性)经FDG-PET/CT检测为转移性疾病。然而,在荷兰的一项后续研究中,临床淋巴结阴性的患者进行PET/CT检查,以确定计划进行腹股沟分期的患者的敏感性。在5例经证实的淋巴结转移的患者中,PET/CT仅为1例阳性即敏感性为20%(Leijte et al,2009a)。
在同一组报道的同类人群中,超声引导针吸活检也表现出有限的敏感性,23例经证实淋巴结转移的患者中仅有9例表现为阳性(敏感性为39%;Kroon et al,2005)。因此,在临床上淋巴结无明显增大的患者中,目前没有任何的影像学方法对检测微小的转移具有足够的敏感性。
②临床淋巴结阳性患者的影像学检查现状:近期的数据显示,腹股沟淋巴结转移的患者中,额外的影像学检查可能对确定那些晚期疾病患者有价值,这些患者接受单纯的手术治疗中可能效果很差,或者实际上可能已出现隐匿的远处转移。
Graafland和同事(2011)评估了一组经活检证实的腹股沟淋巴结转移患者的CT扫描结果,以确定扫描参数是否可以确定淋巴结切除术后预后不良的患者。他们发现,中央坏死或不规则的淋巴结边界对于任何不好的预后特征都是高度敏感的,包括3个或更多的阳性结节,癌症的跨界扩展(ENE)或阳性的盆腔淋巴结。
与临床淋巴结阴性的疾病相比,一项研究显示PET/CT在经证实的腹股沟转移患者中具有潜在价值。Graafland和他的同事(2009)研究了18例经生物检查证实的腹股沟转移患者的PET/CT,发现PET/CT对于检测盆腔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为91%和100%。在这项研究中,PET/CT也发现了一些未经怀疑的远处转移的患者。因此,未来PET/CT可能成为诊断盆腔及远处转移的重要检查手段。一般来说,远处转移发生在病程的晚期,通常发生在腹股沟和盆腔腺病的患者。最常见的转移部位是肺、骨和肝。目前,除了胸部、腹部和盆腔CT外,放射性核素骨闪烁显像可用于诊断有广泛转移的患者的疾病程度。
总的来说,远处转移发生在病程的晚期,通常发生在有明确腹股沟和盆腔淋巴转移的患者身上。常见的转移灶是肺、骨骼和肝。除了胸部、腹部和盆腔CT扫描,放射性核素骨扫描也可用于怀疑有远处转移患者的临床分期(Vapnek et al,1992)。
要点:放射学检查
•阴茎肿瘤的软组织成像最好使用MRI。
•体检提供了远端小病变最可靠的分期信息。
•当体检结果模棱两可时,阴茎磁共振成像结合人工勃起可提供独特的分期信息。
•腹股沟区的体检仍然是评估临床非肥胖患者有无转移的金标准。
•CT或MRI可用于评估肥胖患者腹股沟区及做过腹股沟区手术的患者的检查。
•在腹股沟转移已证实的患者中,腹部和骨盆的CT扫描可能有助于确定那些预后不良的患者是否单独手术治疗。
•PET/CT对临床发现的腹股沟转移患者可能有用,以确定是否存在盆腔或远处转移。
7.阴茎肿瘤分期
第七版TNM阴茎分期系统:美国癌症联合委员会(AJCC)和国际癌症控制联盟(UICC)编著的第七版阴茎肿瘤TNM分期系统于2010年出版,已成为诊断阴茎癌的共识方法(表17-1,图17-2)(Edge et al,2010)。对于原发肿瘤,由于病理级别和血管侵犯是预测腹股沟转移风险的确定预后指标,第七版TNM通过它将p T1分期分层指标(高级别肿瘤,存在血管侵犯p T1b)或缺失(p T1b)(Slaton et al,2001;Solsona et al,2004;Ficarra et al,2005)。此外,前列腺浸润(一种罕见的发现)现在被包括在p T4中。
非常重要的是,第七版同时具有临床和病理淋巴结分期的描述,以促进临床和病理分期,以便更好地在治疗前预测患者最终的预后情况。Leijte和他的同事(2008)指出,如果患者可触及淋巴结越多(即单侧与双侧与固定数量),预后会越差。影像学上的阳性淋巴结与临床诊断为阴性的腹股沟淋巴结相比亦是如此。考虑到淋巴结病理因素,第七版将患有单个阳性淋巴结的患者与患有多个或双侧淋巴结的患者进行分层,并进一步认识到与癌症ENE相关的不良预后(5%~18%5年生存率)(Srinivas et al,1987;Ravi,1993a;Lont et al,2007)。
表17-1 American Joint Committee on Cancer(AJCC)Staging for Penile Cancer
*Broad pushing penetration(invasion)is permitted;destructive invasion is against the diagnosis.
†Based on palpation and imaging.
‡Based on biopsy or surgical excision.
§Lymph node metastasis outside the true pelvis in addition to visceral or bone sites.
From Edge SB,Byrd DR,Compton CC,et al.AJCC cancer staging manual.7th ed.New York:Springer;2010.
图17-2 由于对腹股沟淋巴结清扫的治疗决定是基于原发性病变的特征(见腹股沟淋巴结治疗部分),因此需要对原发性肿瘤的侵袭深度进行仔细评估。这张图说明了侵袭深度对于肿瘤分期的重要性
考虑到腹股沟淋巴结的转移状况是决定患者预后的重要因素,第七版TNM的分级[即0级至Ⅳ级(见表17-1)]使用淋巴结受累的程度作为其主要考虑因素。因此,统一的AJCC-UICC第七版TNM系统(2010)的优势在于它不仅基于临床分期(检查,活组织检查)提供对原发肿瘤的准确评估,而且还提供临床和改进的淋巴结状态的病理描述、预测结果。此外,在最近的一项上海研究中,新TNM版本的淋巴结状态已经在淋巴结阳性患者中得到了验证(Zhu et al,2011)。在该研究中,当将第七版TNM与之前的第六版系统进行比较时,N1至N3类别中无复发生存的分层明显更好。
近期发现另一个与患者预后相关的重要因素,淋巴结密度(LND)。该变量是指腹股沟或盆腔淋巴结清扫术后,阳性淋巴结与全部切取淋巴结的比率。因此,除了描述阳性淋巴结的数量之外,还包括该区域全部淋巴结的潜在恶变概率。Svatek及其同事(2009)最初在一系列45例经证实有腹股沟转移的患者中进行了研究,发现LND是患者特异性生存的最强预测因子,其能力超过了TNM分期和淋巴结外预测等因素。Zhu及其同事(2011)随后也证实了这一发现,并且还表明即使在考虑改进的第七版TNM分期系统时,LND仍保持其独立的预测能力。在评估LND临床预测能力时,为了更准确地确定临床有用的LND临界值,需要更多的淋巴结阳性患者,以及淋巴结切除术术中切除足够的淋巴结数量。
在TNM分期系统中,原发肿瘤分期通过活检(或甚至更可靠地通过完全切除)来进行肿瘤分期。一些未被TNM分期收录的其他影响预后的因素(如肿瘤分级和海绵体浸润情况等)也纳入了评估的范围之中。在大多数情况下,触及淋巴结的存在和原发肿瘤的病理结果决定了是否需要行另外的影像学检查。对于CT扫描阳性的盆腔淋巴结,行腹股沟区肿大淋巴结活检或针吸穿刺活检可以在治疗前协助淋巴结分期。对于那些可触及的淋巴结增大或原发肿瘤组织学特征较差的患者,需要通过手术获得的淋巴结进行病理学检査。根据第七版TNM分期分配表的病理淋巴结状态,提供了有价值的预后信息。当前TNM分期建议的诊断标准列于框图17-1。
框图17-1 阴茎癌的最低诊断标准
*肥胖患者及曾接受腹股沟手术的患者也应进行CT检查,其体检结果可能不可靠
†CT/PET联合扫描可根据摄取状态确定肿瘤(转移)的解剖位置
要点:分期
•临床与病理因素,及相关的淋巴结受累情况决定了生存期,应当予以记录。
•目前的第七版TNM分期系统共识中,临床诊断和病理诊断均与患者的预后相关。
8.鉴别诊断
阴茎癌的鉴别诊断必须考虑到许多阴茎病变,包括一些之前讨论过的病变(尖锐湿疣、Buschke-Löwenstein瘤、干燥阻塞性阴茎炎)及一些感染性病变(如下疳、软下疳、疱疹、淋巴肉芽肿、性病肉芽肿和结核)。这些疾病可以通过适当的皮肤测试、组织检查、血清学检查、培养或专门的染色技术来诊断。