(三)病因学
阴茎癌的发生率因包皮环切术、卫生状况、包茎、性伙伴数目、HPV感染、吸烟及其他一些因素而不同(Barrasso et al,1987;Maiche,1992;Maden et al,1993;Misra et al,2004)。
新生儿期行包皮环切术已被证明是一种可实际消除阴茎癌发生的预防措施,因其消灭了阴茎癌发生的包皮内密闭环境。包皮垢是细菌作用于包皮腔内脱落细胞的产物,其慢性刺激作用被认为是一个致病因素。虽然尚未找到包皮垢直接致癌的确切证据(Reddy and Baruah,1963),但是它与阴茎癌的发生之间的关系受到广泛关注。卫生条件差会使包皮下积聚包皮垢从而导致炎症,恢复后形成的纤维化导致包茎,使得包皮长期包绕。在多数大宗调査中包茎占阴茎癌患者的25%~75%。Reddy及其同事(1984)研究了26位因包茎而行包皮环切术的患者,并在1/3的包皮标本中发现了异形上皮细胞。
阴茎癌在犹太人中非常少见,他们在新生儿期常规行包皮环切术(Licklider,1961)。美国大部分新生儿也同样行包皮环切术,阴茎癌在男性恶性肿瘤中少于1%。在一些不行包皮环切术的非洲部落和没有包皮环切术传统的亚洲国家,阴茎癌可以占到所有男性恶性肿瘤的10%~20%(Dodge,1965;Narayana et al,1982)。大量调査数据显示,在新生儿时期行包皮环切者中阴茎癌非常少见,但是在那些直到青春期再行包皮环切者中就常见得多(Frew et al 1967;Gursel et al,1973;Johnson et al,1973)。成年人行包皮环切术几乎没有显示出对阴茎癌具有预防作用(Maden et al,1993)。这些数据表明,暴露于致病因素的关键时期可能在青春期前,而在成年行包皮环切术是种相对无效的阴茎癌预防措施。
最近一项人口调查数据显示,新生儿时期行包皮环切术可以有效地预防阴茎浸润癌,但是不能提供对原位癌同等程度的保护。Schoen及其同事(2000)评估10年内阴茎浸润癌或原位癌的发生率时,发现89例新生儿期接受包皮环切者中只有2例(2.3%)发生肿瘤,而在118例原位癌中,有16例(15.7%)是在出生时就已行包皮环切。包皮环切术对阴茎浸润癌的预防作用可能在于避免了包茎的发生。值得注意的是,有另外一项研究提示阴茎浸润癌而不是原位癌与包茎相关(Hung-fu et al,2001)。
Reynolds及其同事(2004)报道,男性包皮环切术显示抗HIV-1感染的效果。包皮环切术对人Ⅱ型单纯疱疹病毒感染、梅毒或淋病等其他性传播疾病则没有保护作用。
HPV感染及吸烟也似乎与阴茎癌的发生有关。流行病学数据显示,阴茎癌患者的妻子或前妻患宫颈癌的危险性要高3倍,这为性传播媒介与癌症的关系提供了初步的线索(Graham et al,1979)。进一步调查显示,患有宫颈上皮内瘤变女性的男伴阴茎上皮内瘤变的发生率明显提高(Barrasso et al,1987)。这些男性患者也被发现有更高的HPV感染率。
通过分子生物学技术(如聚合酶链反应和原位杂交技术)可在原发阴茎(恶性和良性)病变中检测出不同的HPV类型的特定DNA序列,而在正常包皮中却没有被发现。从而提供了HPV致病性越来越多的证据(Varma et al,1991;Iwasawa et al,1993)。超过25种类型的HPV可感染生殖器。HPV6、HPV11常常与非典型增生病变有关,如生殖器疣,但在非转移性的疣状癌中也有发现。相反,HPV16、HPV18、HPV31、HPV33与原位癌和浸润癌有关(Wiener and Walther,1995)。HPV16是原发癌中最常见的类型且在转移性癌变中也有发现(Varma et al,1991;Iwasawa et al,1993;Wiener and Walther,1995)。如前所述,HPV基因编码肿瘤蛋白E6、E7。其中肿瘤蛋白E6与抑癌蛋白TP53结合形成复合物,而E7与视网膜母细胞瘤蛋白(RB)结合。通过p14ARF/MDM2/p53和p15INK4a/cyclin D/Rb通路(Bleeker et al,2009)影响细胞周期的调控(Munger et al,1989;zur Hausen,1996;Levi et al,1998;Griffiths and Mellon,1999)。Maden及其同事(1993)发现,HPV的感染率与一生中性伴侣数目直接相关,同样也与阴茎癌发病危险性有关。Castellsague及其同事(1997)进一步指出性伴侣数目,感染HPV的男性与他们女伴宫颈新生物的发生率之间的相互联系。所以,HPV感染对宫颈癌和阴茎癌都是一个可预防的病因。
Poblet及其同事(1999)报道了2例合并存在HIV-1和HPV感染的病例,并认为HIV-1可以协同HPV使HPV感染的阴茎病变发展为阴茎癌。虽然有证据支持这有助于宫颈和肛门新生物形成,但是其对于阴茎癌的确切作用还有待进一步研究(Northfelt,1994)。
尽管HPV感染可能是阴茎癌发生的一个重要因素,但并不一定总是存在(31%~63%的阴茎癌患者检测阳性)(Wiener and Walther,1995),这表明可能此病或其亚型的发生还有其他因素的参与。通过敏感聚合酶链反应试验,Rubin及其同事(2001)基于来自美国和巴拉圭阴茎癌样本的试验提出了另外的支持该假设的证据。总体上,42%的阴茎癌HPV阳性。然而角化型癌和疣状癌分别只有34.9%和33.3%阳性;但是分别为80%和100%的基底细胞样和疣样肿瘤亚型检出了HPV DNA。其他导致阴茎癌发生的非HPV相关性因素,包括通过启动高甲基化的沉默CDK2NA位点、INK4a/ARF位点的基因表达、影响TP53的其他基因突变、p14ARF和MDM2过度表达等(reviewed in Ferreux et al,2003;Bleeker et al,2009)。
四项研究显示了吸烟与阴茎癌发生之间的重要联系(Hellberg et al,1987;Daling et al,1992;Maden et al,1993;Harish and Ravi,1995)。Hellberg及其同事(1987)观察244例阴茎癌患者的吸烟史并进行了对照研究。他们发现,促使阴茎癌发生率提高一个显著的因素就是个人是否吸烟,且随着吸烟数量的增加而危险性增加。这项对照研究甚至将是否存在包茎的情况也考虑在内。Harish和Ravi(1995)进一步拓展了研究,其多变量回归分析显示各种烟草产品,包括香烟、咀嚼烟草、鼻烟都与阴茎癌的发生有重要的独立联系。推测烟草产品在HPV或与慢性炎症有关的细菌感染中发挥作用,促进了癌变。这些相同的危险因素在其他肛门生殖器癌中也很常见(Daling et al,1992;Maden et al,1993)。
阴茎损伤可能是阴茎癌的另一个危险因素。有报道包皮环切术后阴茎体瘢痕上发生癌变(Bissada et al,1986)。Maden及其同事(1993)进一步发现了在有阴茎撕裂和皮疮的男性,其发生阴茎癌的风险要高3倍。一项病例对照研究同样显示,发生阴茎癌前两年有阴茎受伤的男性阴茎癌发生比是18∶1(Hung-fu et al,2001)。
单独或联合8-甲氧沙林的生殖器紫外线照射会增加生殖器部位发生鳞癌的危险。一项12年的随访研究报道,8-甲氧沙林联合紫外线光化学(PVVA)治疗的人群较普通人群阴茎和阴囊癌的危险性增加286倍(Stem et al,1990)。该危险性与剂量有关。那些暴露于紫外线B照射治疗的危险性增加4.6倍。另一项瑞典的长期PUVA相关的恶性肿瘤随访显示,男性中皮肤癌(但不是阴茎癌)危险增加30倍。在这项研究中,PUVA同样与呼吸道和胰腺癌有关(Lindelof et al,1991)。硬化性苔藓(也叫作干性闭塞性阴茎头炎),如前所述,是阴茎癌发生的一个危险因素。长期随访的研究显示,患有硬化性苔藓的男性阴茎癌的发生率在2.3%~9.0%(Depasquale et al,2000;Micali et al,2001)。Velasquez和Cubilla(2003)研究了伴发阴茎癌的硬化性苔藓,发现它特异地出现在那些与HPV无关的阴茎癌中。
为了明确哪个独立因素增加危险,有必要对地方病的地区进行大规模的研究,结合许多阴茎癌危险因素进行多变量分析。迄今,还没有发现其他令人信服的与阴茎癌有关的因素,如职业、其他性病(淋病、梅毒、疱疹)、服用大麻,或乙醇摄入(Maden et al,1993)。