(五)药物治疗
药物治疗的原理,是模拟生理状态下勃起反应的生化和分子机制。负责阴茎勃起的神经血管轴包括外周和中枢,药物治疗应改善促勃起机制,或减弱抗勃起机制。在外周水平上,主要是影响海绵体平滑肌张力。改善促勃起机制时,通过细胞受体激动剂或组织松弛药途径的效应物[如刺激第二信使环核苷酸(环鸟苷酸或环腺苷酸)合成]来激活海绵体平滑肌,或抑制平滑肌松弛途径(如抑制磷酸二酯酶);减弱抗勃起机制时,通过组织收缩途径的受体拮抗剂(如α1-肾上腺素受体阻滞剂),降低海绵体平滑肌收缩。在中枢神经水平(大脑和脊髓)上,通过促进勃起通路(如下丘脑内侧多巴胺D2受体激动剂)或对抗勃起通路(如脊髓5-HT1 A/2受体拮抗剂)来调节神经通路。
尽管现在各种新药层出不穷,但这些药物的有效性和安全性尚需明确。而经过监管机构批准的标准,有助于识别商业开发或已上市的各种疗法。
1.口服药物
用于治疗ED的口服药物需含理想疗法的许多特征,包括使用方便、简单且无创。为了达到临床治疗目标,口服疗法所占的比重越来越大。
(1)5型磷酸二酯酶抑制剂:此类药物在美国是公认有效的治疗ED的方法,1998年FDA批准了西地那非(伟哥),2003年盐酸伐地那非和他达拉非上市,2012年阿伐那非上市。cGMP是勃起递质一氧化氮的下游效应器,PDE5抑制剂能阻断降解cGMP的酶起催化作用,从而促进阴茎勃起时阴茎海绵体平滑肌松弛的信号传导。PDE5抑制剂不会诱发但能增强勃起反应,在性刺激影响下阴茎神经末梢和血管内皮能释放一氧化氮,从而诱发阴茎勃起。阴茎海绵体平滑肌中有高浓度的PDE5抑制剂,因而这类药物具有选择性作用。
尽管各种PDE5抑制剂作用机制类似,但生化、药动力学和临床表现各不相同(表7-7)。PDE5抑制剂化学结构很相似,都含有鸟嘌呤样碱基、核糖样或去氧核糖样系统及磷酸二酯样键,能有效与PDE5酶催化位点结合。西地那非和伐地那非的化学结构相似,但和他达拉非不同。化学结构的不同,能解释这些药物的某些作用差异。阿伐那非的化学结构与其他3种药物的标准模型不同,这可能是阿伐那非具有选择性作用的原因。与他达拉非和阿伐那非不同,西地那非和伐地那非与视网膜内表达的PDE6有较大的交叉反应,因此西地那非和伐地那非可能会引起视力障碍。与其他3种PDE5抑制剂不同,他达拉非与PDE 11交叉反应最小,但这种差异的意义还不清楚。PDE5抑制剂治疗常见的不良反应,主要是它能抑制血管和胃肠道平滑肌等靶组织中的PDE5。他达拉非比其他3种PDE5抑制剂的半衰期更长,这个特征提示了他达拉非独特的更长的治疗窗口,这可能会给服用该药物的性伴侣带来更多的便利。
表7-7 美国现有4种PDE5抑制剂的对比
临床试验中,不同严重程度和病因的ED患者服用4种PDE5抑制剂后,表现出相似的疗效和耐受性。药物的试验设计各不相同,缺乏直接对比研究,很难判断哪种药物最好。总体上使用PDE5抑制剂后,有效成功性交的比例为70%。糖尿病或前列腺根治性术后的ED患者,性交成功率有所下降(为40%~50%)。保留双侧神经的前列腺根治性术后ED患者,性交成功率相对高一些,药物治疗后功能性勃起的比例为60%~70%。
根据标准剂量建议,患者要按需要在准备性活动30~60min前服用药物,利用这一时间间隔能使药物达到血清浓度峰值(如阿伐那非0.5h、西地那非1h、伐地那非1h、他达拉非2h)。文献显示,每种药物服用后20min内就能起效,但对患者来说勃起硬度和持续时间更重要。目前每日1次作为他达拉非的替代方案已得到认可,它能为患者的性生活提供更大的便利。所有PDE5抑制剂在使用前都要有适当的性刺激,这样能释放一氧化氮以获得最佳效果。同样减少食物摄入,能避免延迟药物吸收,根据需要增加药量或多次尝试药物(尝试9~10次的成功率最高)也可以实现PED5抑制剂最佳效果。改善影响药物疗效的不良状况,如控制血糖、控制高脂血症、雄激素替代治疗也被证明具有潜在的益处。研究证实,患者和伴侣对治疗有很好的满意度(如西地那非)。有些患者疗效不佳或不能坚持用药(高达47%),可能存在心理社会因素,要重复用药。
使用PDE5抑制剂的患者,应该全面了解药物的注意事项(框图7-1)。已证明这类药物有很好的心血管安全性,但性活动本身有心血管风险及不良药物相互作用的风险,开始PDE5抑制剂治疗前要对所有男性进行心血管风险评估并加以处理。研究表明,与对照组相比,PDE5抑制剂不会增加心肌梗死或病死率。冠心病或心力衰竭患者服用PDE5抑制剂后,缺血、冠状动脉收缩、运动试验的血流动力学、心导管术并没有加重。某些情况下,要谨慎使用PDE5抑制剂,如主动脉瓣狭窄、左室流出道梗阻、低血压和低血容量等。这类药物对QTc间期的影响很小。对服用1A型抗心律失常药(奎尼丁或普鲁卡因胺)、3型抗心律失常药(如索他洛尔或胺碘酮)、先天性QT延长综合征的ED患者,不推荐伐地那非。
框图7-1 警告和药物相互作用
服用各种形式的硝酸盐(如舌下硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、用于治疗心绞痛的其他硝酸盐制剂、亚硝酸戊酯和硝酸戊酯),都是PDE5抑制剂的绝对禁忌证。过去曾使用过硝酸盐但已超过2周,不是PDE5抑制剂的禁忌证。如果服用PDE5抑制剂后在性活动中出现心绞痛,患者要立即中断性活动紧急就医。要告知医务人员已服用PDE5抑制剂,服用西地那非和伐地那非24h及服用他达拉非48h后应避免使用硝酸甘油。如果服用PDE5抑制剂后又出现急性心肌梗死,需要采取有机硝酸盐以外的其他疗法。如果服用PDE5抑制剂后出现低血压,患者要采取头低足高位,必要时静脉输液并使用α-肾上腺素受体激动剂(如去氧肾上腺素)。如果患者出现顽固性低血压,按美国心脏病学会/美国心脏协会指南行主动脉内球囊反搏。PDE5抑制剂与硝酸盐间的相互作用没有解药。PDE5抑制剂与α-肾上腺素受体阻滞剂合用时要慎重,这2种药物都是有降压作用的血管扩张药。
PDE5抑制剂的不良反应有头痛(7%~16%)、消化不良(4%~10%)、面部潮红(4%~10%)、肌肉痛或背痛(0~3%)、鼻塞(3%~4%)、视觉障碍(如畏光、蓝光)(0~3%)。随机对照试验证明,服用西地那非或伐地那非后面部潮红和视觉不良反应更常见,而服用他达拉非后肌肉痛或背痛更常见。这些不良反应都比较轻微,随着时间会逐渐减轻,很少有患者会因此停药。有报道指出,PDE5抑制剂能引起非动脉炎性前部缺血性视神经病变进而导致失明,但药物安全性的系统评价却显示,并没有增加非动脉炎性前部缺血性视神经病变的风险或其他眼部不良事件。上市以后报道出来的受害患者,可能本身就有失明的风险因素(如高血压、糖尿病和高脂血症)。尽管没有证据证明PDE5抑制剂和严重眼部疾病的相关性,医师应建议患者停止使用PDE5抑制剂,及时就医以防突然失明。
PDE5抑制剂除了用于治疗ED,还可能用于ED相关疾病或状态时恢复或维持阴茎的自然活力。前列腺根治术的患者通过服用PDE5抑制剂来促进“阴茎康复”,定期服药等促进阴茎自发勃起功能的恢复。由于PDE5抑制剂用于前列腺癌术后的高质量随机对照研究有限,其作用机制尚不明确。在一项西地那非的试验中,患者从前列腺根治术后4周开始用药,36周时27%的患者恢复了“适合性活动”的勃起,而安慰剂组在术后1年仅有4%的患者恢复勃起。在另一项伐地那非治疗试验中,患者从术后14d开始,按需或每天服用伐地那非9个月,术后1年阴茎勃起恢复情况和安慰剂组之间没有明显差异。另一项随机试验中,患者每晚或按需服用西地那非12个月加1个月洗脱期,阴茎勃起恢复在两组患者间没有明显差异。针对其他ED相关状态的随机对照研究显示,停止服用PDE5抑制剂后,也没有显示出持续的自然勃起功能改善。
有人提出将PDE5抑制剂和其他ED疗法(如阴茎血管活性药物)联合使用,临床上应谨慎。
(2)α-肾上腺素受体拮抗剂:苯磺酸酚妥拉明是一种非特异性的α-肾上腺素受体拮抗剂,与α1-和α2-肾上腺素能受体有同等亲和力,通过阻断(抗勃起)突触后α1-肾上腺素能受体从而使海绵体平滑肌松弛。临床试验表明,轻度ED患者有效率为40%。该药物相对安全,使用40mg时有不到10%的患者会出现头痛、面部潮红或鼻塞。应该进一步研究看它能否达到满意的性生活所需要的勃起,特别是那些中重度ED患者。
育亨宾盐酸盐(Yocon)是从育亨宾树皮中提取的一种吲哚烷胺生物碱,作为α2受体拮抗剂能调节阴茎勃起的中枢。它最早是一种引起性欲和勃起的物质,现在成了真正的ED治疗方法。口服每天3次,每次5.4mg,至少服用一个月观察改善情况。一项针对所有育亨宾研究的随机、安慰剂对照试验的Meta分析表明,育亨宾比安慰剂有更好的疗效。对于证实为器质性ED的患者,与安慰剂相比育亨宾也不能促使性交成功。育亨宾的不良反应相对较少,有高血压、焦虑、心动过速和头痛。育亨宾耐受性好,疗效温和,更适用于心因性ED患者。
(3)多巴胺受体激动剂:阿扑吗啡是一种多巴胺能药物,能激活中枢神经大脑室旁核的D1和D2受体,治疗心理性ED有特殊疗效。阿扑吗啡通过舌下给药,剂量为2、4和6mg,吞咽后没有勃起效果。阿扑吗啡起效快,达到勃起的平均时间为12min,50min内达到最大血浆浓度,从给药开始能持续约2h。在一项针对不同严重程度和病因的ED临床试验中,服用阿扑吗啡4mg后性交成功率是50.6%,安慰剂组是33.8%。阿扑吗啡的不良反应有恶心(16.9%)、头晕(8.3%)、打哈欠(7.9%)、嗜睡(5.8%)、出汗(5%)和呕吐(3.7%)。使用药物最大推荐剂量时有0.6%的患者发生晕厥,先兆症状有恶心、呕吐、出汗、体虚和头晕目眩,但没有心脏后遗症。患者逐渐减少剂量时不良反应可减轻。阿扑吗啡于2001年初在欧洲获得批准,在美国尚未批准。
(4)黑素皮质受体激动剂:早期临床试验中,黑素皮质类似物(如美拉诺坦Ⅱ,PT-141)能诱导勃起反应。这类药物集中作用于黑素皮质-4受体,这些受体与控制食物摄入、能量消耗、调节勃起功能和性行为有关。药物的不良反应有面部潮红和恶心,还没有法规批准用于ED治疗。
(5)5-羟色胺受体效应因子:曲唑酮(Desyrel)是一种抗抑郁药,使用过程中意外发现它能引起阴茎持续勃起,推测它能治疗ED。曲唑酮在脊髓水平具有多重血清素能效应,它的活性代谢物通过再摄取抑制作用作为促勃起的5-HT2C受体激动剂。另外它和5-HT 2A受体有一定的亲和力,也可能作为抗勃起5-HT1 A受体的拮抗剂。正式研究发现,在诱发阴茎勃起时曲唑酮并不优于安慰剂。曲唑酮有很多潜在的不良反应(如嗜睡、恶心、呕吐、血压变化、尿潴留和阴茎持续勃起),并且普遍缺乏疗效,该药物的ED治疗作用很有限。
(6)其他口服疗法:其他口服药物包括L-精氨酸(一氧化氮的氨基酸前体)、L-多巴(多巴胺前体)、利马前列素(前列腺素E1)和纳曲酮(阿片类拮抗剂)。每种药物似乎都可能诱发勃起,但相关研究还不充分,临床作用机制也不清楚。
2.海绵体内药物注射
1982年研究发现,阴茎注射血管活性物质能诱发勃起,这极大促进了ED药物治疗的进展。从此基础科学和临床研究快速发展,利用血管活性药物对海绵体平滑肌的松弛作用,开发了各种阴茎局部应用的药物。临床上常用的药物有前列地尔、罂粟碱和酚妥拉明(表7-8)3种。这些药物在临床上可单一(即单药)或联合使用(如Bimix、Trimix)。联合用药加强了血管活性药物间的协同作用,特别是单药治疗失败的患者,替代疗法能避免某一制剂的不良反应(如前列地尔引起的阴茎疼痛)。
表7-8 海绵体内药物治疗
常规治疗从小剂量开始,特别是非血管性ED患者。建议先在诊室进行自我注射培训后再考虑家庭注射,同时确定药物剂量以达到满意性交所需的勃起硬度,持续勃起不能超过1h。治疗的禁忌证包括心理不稳定、持续阴茎勃起的病史或风险、严重凝血病或不稳定心血管病史、手部灵巧度降低(即使伴侣能接受注射技术培训)、使用单胺氧化酶抑制剂(如果用α-肾上腺素受体激动剂逆转阴茎持续勃起,可能引起高血压危象)。
(1)前列地尔(Prostin VR):前列地尔就是前列腺素E1,是一种天然脂肪酸合成药。前列腺素E1能与平滑肌细胞上的特异受体结合,激活细胞内腺苷酸环化酶产生c AMP,通过第二信使系统诱导组织松弛。前列地尔是FDA唯一批准的ED注射用药,商品名包括Caverject、Vieldel/EDEX。经海绵体注射60min后,药物在局部代谢96%而很少进入外周循环。经海绵体注射10~20μg前列地尔后,70%~80%ED患者能完全勃起。前列地尔常见的不良反应包括注射部位疼痛或勃起时疼痛(11%)、血肿或瘀血(1.5%)、勃起延长或阴茎持续勃起(1%~5%)、阴茎纤维化病变(2%)。经海绵体注射前列地尔治疗ED的优势包括勃起时间过长、全身不良反应小、阴茎纤维化发生率低;缺点包括痛性勃起,成本较高,从粉末重组为液体后如果不冷藏半衰期会变短。
(2)罂粟碱:罂粟碱是从罂粟中分离出来的一种生物碱,属于非特异性PDE抑制剂,它能阻止c AMP、cGMP降解从而使这些环核苷酸累积在平滑肌细胞中,促进组织松弛。罂粟碱还能阻断细胞膜上的电压依赖性钙通道,阻止钙流入细胞引起的平滑肌收缩。罂粟碱要在肝脏中代谢,血浆半衰期1~2h。经海绵体注射罂粟碱后,阴茎勃起总有效率为60%。罂粟碱的优点是价格便宜,在室温下性状稳定,缺点是肝酶升高、阴茎持续勃起(高达35%)、阴茎纤维化(1%~33%),因此罂粟碱不能单药使用。
(3)酚妥拉明:甲磺酸酚妥拉明除了口服,还可以通过海绵体内注射(Regitine)治疗ED。酚妥拉明能通过阻断突触后α1-肾上腺素能受体(抗勃起)而引起勃起,但对α2-肾上腺素能受体有潜在的抑制,能干扰去甲肾上腺素的再摄取,一定程度上拮抗它的阴茎勃起组织的松弛作用。酚妥拉明的这种双重效应,导致单药使用时效果十分有限。酚妥拉明的血浆半衰期比较短(30min),常见不良反应有低血压、反射性心动过速、鼻塞和胃肠不适。
(4)血管活性肠肽:血管活性肠肽是由28个氨基酸组成的激素,最初从小肠分离出来。它在各种组织里有强大的舒张血管作用,被认为是阴茎勃起的非肾上腺素能非胆碱能递质。血管活性肠肽通过与特异性蛋白受体结合,激活腺苷酸环化酶,促进c AMP合成并松弛平滑肌。血管活性肠肽单独使用效果不佳,与罂粟碱或酚妥拉明等药物联合应用能引起勃起反应。目前血管活性肠肽与酚妥拉明的联合制剂(Invicorp),正在积极寻求美国监管部门的批准。
3.尿道内栓剂
经尿道注射血管活性药,可能是比海绵体内药物注射更微创的一种阴茎勃起疗法。药物通过黏膜经尿道海绵体吸收,通过小血管进入阴茎海绵体,从尿道到海绵体的转运因人体解剖变异而不同。初步试验表明,前列腺素E2使30%ED患者达到完全膨胀,40%患者部分膨胀。后来开发的合成制剂前列腺素E1,于1996年11月经美国FDA批准(MUSE是经尿道治疗勃起障碍的药物,由MEDA制药公司生产)。MUSE先将栓剂插入尿道开口,再把半固体颗粒状(1×3mm)前列地尔(125、250、500或1000μg)注入远端尿道(距尿道外口3cm)。通过将药物放入适当的位置,手动把药物分散到阴茎内,患者用药后保持直立数分钟等方式,能提高治疗成功率。先要在诊室内对患者进行培训,监测初始反应,在家庭治疗前要调整好剂量。
MUSE最终应答率约50%,应答者中70%的患者用药后进行了性交。FDA还批准了一种可调节阴茎收缩带,联合应用时能提高药物的局部留存和效果。在一项大约400例患者的多中心研究中,前列地尔联合α1-肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪(ALBRA)的经尿道复合制剂Bimix,将家庭中成功性交的应答率从单独使用前列地尔的47%提高至ALBRA的70%。
尿道内治疗具有一定优势,与PDE5抑制剂和海绵体自注射相比还有一定差距。尿道内治疗主要适用于自主神经支配受损后(如前列腺根治术、膀胱切除和创伤)且对PDE5抑制剂无反应的患者,或是希望联合应用PDE5抑制剂的患者。尿道内治疗还有一个少见的适应证,即临床上出现或阴茎假体植入后的软(冷)阴茎头综合征患者。
MUSE常见的不良反应包括泌尿生殖系局部疼痛(约占1/3)、少量尿道出血(5%)、低血压(3%)、头昏眼花(4%)、阴茎持续勃起(0.1%)。MUSE禁忌证包括对前列地尔过敏、阴茎解剖异常、存在增加阴茎持续勃起风险的情况。MUSE对女性伴侣来说相对安全,阴道灼伤或瘙痒发生率仅为5.8%,但要杜绝不戴避孕套与妊娠妇女性交。
4.经皮及局部药物治疗
许多经皮疗法(如凝胶和乳膏)给药方便、简单易行,全身不良反应少,可将血管活性药物直接用于阴茎表面。尽管经皮疗法没有广泛应用于ED治疗,但还有一些局部疗法方面的研究。硝化甘油是由2%的糊状物组成的一氧化氮供体,能引起阴茎膨胀但不足以达到性交所需的阴茎硬度。硝化甘油是一种有效的全身血管扩张药,吸收起效后能引起患者其伴侣的头痛,在临床上无法使用。罂粟碱制成的凝胶制剂,大分子(分子量376Da)干扰经皮吸收,无法用于ED的局部治疗。
前列地尔有良好的应用前景,可以和经皮给药促进剂一起用在阴茎头处,0.3%前列地尔与专有渗透增强剂结合称为Vitaros,前列地尔与Nex ACT结合称为Alprox-TD。临床研究发现,这类药物经皮应用后,阴道插入和性交成功率虽然小但显著大于安慰剂组,不良反应与安慰剂组没有显著差异(穿刺部位的灼热感)。前列腺素E1乙酯是前列腺素E1的前药,由于酯化作用比增强剂透皮性更好,皮肤刺激性更少。早期临床试验中,该药用于阴茎局部后阴茎硬度评分显著高于安慰剂组。一般来说,经皮前列地尔与经尿道治疗的临床效果相似,有必要进行更多的临床试验。