(一)口服药物
1.苯甲酸钾(Potaba)
氨基苯甲酸钾(Potaba)是维生素B复合物中的一员。直到1959年,才开始研究其作用机制,当时Zarafonetis和Horrax在成纤维细胞培养中,证明氨基苯甲酸钾可以减少胶原蛋白的形成。根据该体外研究,认为该药物通过增加单胺氧化酶活性来降低血清素水平,从而导致组织内的内源性抗纤维化性质增多(Zarafonetis and Horrax,1959)。
在一项随机双盲安慰剂对照试验中,103例无钙化斑块的未经治疗的PD患者,51例患者使用对氨基苯甲酸钾治疗,52例患者使用安慰剂做对照。治疗组的平均硬结体积减小,而安慰剂组的硬结体积在12个月的随访中保持稳定。治疗组患者阴茎弯曲度保持稳定,然而安慰剂对照组中32.5%患者阴茎弯曲度明显恶化。两组间疼痛减轻无显著差异。作者得出的结论是,“对氨基苯甲酸钾对稳定和防止阴茎弯曲进展有效”(Weidner et al,2005)。本研究未发生严重不良事件,然而,使用对氨基苯甲酸钾治疗PD组有急性肝炎的报道(Roy and Carrier,2008)。因为在安慰剂对照试验中,没有证据表明苯甲酸钾对人体有益,且价格昂贵、难以服用(每天24片),所以不推荐使用。
2.维生素E
维生素E是最古老的口服治疗PD的方法之一(Scardino and Scott,1949)。维生素E是一种脂溶性维生素,经肝代谢、胆汁排泄的一种抗氧化药,认为可抑制伤口愈合急性和增殖阶段ROS增加引起的氧化应激。已经研究证明,在PD疾病中自由基表达增加,伤口愈合炎症期延长。维生素E使循环自由基失去活性,自由基会抑制NO对血管平滑肌产生积极作用(Safarinejad et al,2007)。
一些设计良好的研究表明,与安慰剂对照组相比,疼痛、弯曲度和硬结体积没有明显改善(Ralph et al,2010)。Pryor和Farell(1983)进行了一项双盲、安慰剂对照的交叉研究,在40例受试者中评估维生素E治疗PD情况,结果表明硬结体积和阴茎弯曲度未见明显改善(Pryor and Farell,1983)。Gelbard和同事(1990)将97例患者服用维生素E治疗与PD的自然病史做比较,病程3个月至8年不等,两组之间在弯曲度、疼痛或性交能力方面没有显著差异(Gelbard et al,1990)。在一项236例PD患者的随机双盲安慰剂对照研究中,与安慰剂相比,维生素E治疗在疼痛、弯曲或硬结体积方面没有疗效(Safarinejad et al,2007)。虽然本研究没有观察到明显的不良反应,但有证据表明维生素E可能增加脑血管事件的风险(Brown et al,2001)。尽管研究表明与安慰剂相比没有任何疗效,但维生素E是最常推荐的口服药物(LaRochelle and Levine,2007;Shindel et al,2008)。
3.他莫昔芬
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节药,对靶组织具有激动和拮抗作用,这取决于组织特异性雌激素受体的表达。已经证明他莫昔芬可不依赖于雌激素受体的方式诱导TGF-β的产生(Colletta et al,1990)。他莫昔芬治疗PD很具有吸引力,且凸显出TGF-β在PD发展中的作用复杂性。血小板和巨噬细胞激活释放的TGF-β在炎症反应和创伤愈合中起着核心作用。在正常愈合过程中,TGF-β促进成纤维细胞合成基质,并以自分泌方式自我调节。然而,在细胞环境中高浓度的TGF-β能抑制炎症反应导致巨噬细胞失活和T淋巴细胞抑制,从而阻止进一步的纤维化发生(Wahl et al,1989)。这是Ralph和同事(1992)在非随机研究报道使用他莫昔芬治疗PD的最初理论依据(Ralph et al,1992)。
之前报道的最初疗效并未在随机安慰剂对照试验的25例PD患者中得到证实(Teloken et al,1999)。研究表明,与安慰剂相比,疼痛、阴茎畸形或硬结体积没有显著改善(Teloken et al,1999)。
4.秋水仙碱
已证实秋水仙碱治疗PD有几种不同的潜在作用机制。通过与微管蛋白结合并使其解聚,秋水仙碱抑制细胞有丝分裂、移动性和白细胞黏附,抑制胶原的跨细胞运动,并刺激胶原酶的产生。(Taylor,1965;Ehrlich and Bornstein,1972;El-Sakka et al,1999)。
为检测秋水仙碱的有效性和安全性,在一项随机双盲安慰剂对照研究中,84例无钙化斑块的PD患者被随机分为秋水仙碱组或安慰剂组。测量显示硬结体积和阴茎弯曲没有任何差异。基于疾病持续时间或三个Kelami分类亚组,治疗反应并没有实质性差异(Kelami,1983)。秋水仙碱组有明显的药物相关不良反应,包括胃肠不适与腹泻(Safarinejad,2004)。
5.肉碱
肉碱是一种三甲胺分子,在细胞能量代谢中起独特作用(Reda et al,2003)。左旋肉碱可能通过增加线粒体呼吸作用和减少自由基形成起作用(Bremer,1983)。
在先前提到的双盲安慰剂对照研究中,Safarinejad及其同事比较了左卡尼汀和安慰剂的效果(Safarinejad et al,2007)。59例PD患者在治疗6个月期间随机接受丙戌基-L-肉碱治疗,59例随机接受安慰剂治疗。这项研究再次显示,与安慰剂组PD患者相比,丙戌基-L-肉碱组PD患者疼痛、弯曲度或硬结体积没有明显改善。
6.己酮可可碱
已证实己酮可可碱具有阻断TGF-β1介导的炎症途径并防止l型胶原沉积,是具有抗炎和抗纤维化性质的非特异性磷酸二酯酶抑制剂。在PD的动物模型中,己酮可可碱使胶原蛋白Ⅰ、α-平滑肌肌动蛋白(ASMA)表达下降,硬结体积减小95%(Valente et al,2003)。己酮可可碱体外抑制白膜衍生的成纤维细胞增殖并减弱TGF-β介导的弹性组织形成和Ⅰ型胶原沉积(Shindel et al,2010)。弹性组织生成的抑制不是通过减少的弹性蛋白的量,而是通过α1-抗胰蛋白酶相关机制来抑制其沉积(Lin et al,2010)。已证实己酮可可碱能下调TGF-β并增加纤维蛋白溶解活性(Schandenéet al,1992;Raetsch et al,2002)。己酮可可碱已成功用于治疗实验性自身免疫性疾病,已认为自身免疫性疾病是PD的病因(Ralph et al,1996)。己酮可可碱下调促纤维化细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)的释放和产生,抑制血小板活化因子的产生并抑制其对嗜中性粒细胞的作用(Safarinejad et al,2010)。
在一项随机双盲安慰剂对照研究中,114例PD患者随机接受己酮可可碱治疗,114例患者随机接受安慰剂治疗6个月。己酮可可碱组患者中有12例(11%)疾病进展,而安慰剂组有46例(42%)。己酮可可碱组阴茎弯曲度和硬结体积大小改善显著大于安慰剂组。己酮可可碱组国际勃起功能指数(llEF)评分增加较显著。1例患者由于不良反应停药,对生命体征或实验室数据均无任何不良影响。己酮可可碱是外周血管扩张药并可引起低血压,因此在用药期间应监测血压。最常见的不良反应包括恶心、呕吐、消化不良、不适感、潮红、头晕和头痛(Safarinejad et al,2010)。
7.5型磷酸二酯酶抑制剂
已经证明PDE5抑制剂治疗PD患者勃起功能障碍(ED)是安全和有效的(Levine and Latchamsetty,2002)。最近,与单用ESWT相比,他达拉非与体外冲击波治疗(ESWT)联合使用显著改善国际勃起功能指数(IIEF)和生活质量(Qo L)评分,在阴茎畸形方面没有优势(Palmieri et al,2012)。
对于PD的治疗也建议使用PDE5抑制剂。PDE5抑制剂通过增加cGMP的水平抑制胶原的合成,诱导成纤维细胞和肌成纤维细胞凋亡,通过抑制瘢痕的形成起到抗纤维化的作用(Valente et al,2003;Gonzalez-Cadavid and Rajfer,2010)。
Chung和同事在一项研究中(2001)发现,35例患有鼻中隔瘢痕男性接受他达拉非每日2.5mg治疗6个月,有24例患者(69%)鼻中隔瘢痕消失。作者的结论是,每日低剂量他达拉非对于鼻中隔瘢痕重塑是安全有效的治疗选择(Chung et al,2011a)。