(五)发育障碍
生殖器官解剖学发育不良在后期可能导致男性不育。主要发育不良的部位包括睾丸、外生殖器和生殖腔道系统。
1.雌雄间体以及性发育异常
雌雄间体之前可分为男性假两性畸形、女性假两性畸形、真两性畸形、混合型或完全型性腺发育不全、真两性同体同时具有卵巢和睾丸(Oates and Lamb,2009;Ono and Harley,2013)。性发育障碍(DSDs)越来越多被理解为是特定基因异常的结果,目前用于雌雄间体的命名方式包括染色体核型、临床术语,以及疾病已知的分子基础(Ono and Harley,2013)。使用该命名法的一个例子是“46,XY DSD 完全性腺发育不全伴SF1突变”(Ono and Harley,2013)。已确定参与DSD的基因数量太多,无法在此列出,读者可以参考Ono和Harley近期的综述(Ono and Harley,2013)。一般来说,与DSDs有关的基因,通过诱导产生解剖异常、精子发生异常或缺失、内分泌疾病,或通过编码有缺陷的激素受体和目标复合物,从而导致男性不育(Oates and Lamb,2009;Ono and Harley,2013)。
2.尿道下裂和尿道上裂
尿道口的异常解剖位置,可能导致精液只能到达远端的阴道穹窿(Niederberger,2011)。他们的精液参数可能正常,如果精液分析是在体检之前进行,则可能会遗漏诊断。尿道下裂似乎同时受遗传和环境因素的影响,起主导作用的是遗传多态性而不是孤立的基因缺陷(Macedo et al,2012)。尿道上裂的病理生理学机制不同于尿道下裂,通常被认为属于膀胱外翻-尿道上裂综合征(BEEC)(Rasouly and Lu,2013)。
3.隐睾
隐睾的发生基础以及与男性不育的关系已经在前面章节详细描述。隐睾是单侧还是双侧对预后影响最大(Lee et al,2001;Miller et al,2001;Lee,2005)。
4.生殖道发育不良
输精管可能存在单侧或双侧未发育的情况。单侧缺如和双侧缺如之间有显著区别,因为这两种情况具有不同的病理生理学基础。
(1)先天性单侧输精管缺如:在不育男性体格检查一节详细讨论过,单侧输精管缺如意味着同侧的Wolffian管或中肾管发育异常。随着这些导管在胚胎发育过程中成为附睾、输精管和射精管,生殖管道的近端和远端部分可能出现畸形或缺如(Lewis and Kaplan,2009)。单侧输精管缺如时尤其要注意是否存在同侧肾发育不全,因为肾发育与Wolffian管发育同时进行(Niederberger,2011)。
(2)先天性双侧输精管缺如(CBAVD):Oates及其同事在20世纪90年代早期报道,CBAVD男性出现囊性纤维化相关基因序列异常的频率较高(Anguiano et al,1992)。并且几乎所有囊性纤维化患者双侧输精管都缺如,这些研究结果表明CBAVD常常是涉及囊性纤维化基因突变一系列疾病的一种表现(Anguiano et al,1992)。正如在不育男性的实验室评估中讨论基因组序列评估的部分中所述,该基因主要编码一种氯离子通道,称为囊性纤维化跨膜转导调控因子(CFTR),目前已经鉴定出该基因超过1600个突变,形成不同严重程度的从CBAVD到囊性纤维化的表型(Ratbi et al,2007;Oates and Lamb,2009;Hampton and Stanton,2010;Bombieri et al,2011;Yu et al,2012)。
目前认为两种遗传因素导致CBAVD,一种是CFTR突变,另一种是尚未鉴定出的与中肾小管发育有关的其他基因的改变(Oates and Lamb,2009)。CFTR突变可导致一系列不同严重程度的疾病;如果两个等位基因都存在严重突变,则导致囊性纤维化;如果一个或两个等位基因突变不严重,则可能发生CBAVD(Ratbi et al,2007;Oates and Lamb,2009;Hampton and Stanton,2010;Bombieri et al,2011;Yu et al,2012)。在之前基因组序列评估的章节讲过,最常见的突变是ΔF508,这种情况比较严重(Hampton and Stanton,2010)。囊性纤维化突变基因的携带概率在北欧血统的人群中约高达1/20,因此在CBAVD患者的遗传评估之外调查其女性伴侣的CFTR情况非常重要(Oates and Lamb,2009)。如果囊性纤维化引起的慢性鼻窦炎或呼吸道感染等症状十分轻微,则可能会被忽略,通过CBAVD的诊断,泌尿外科医师可能成为无症状囊性纤维化患者的第一个发现者(Oates and Lamb,2009)。
CBAVD男性的精子发生通常是正常的,并且使用通过手术获取的精子做ICSI通常有效(Kamal et al,2010)。在对患者及其女性伴侣的CFTR遗传评估方面,遗传咨询能使夫妇了解后代发生囊性纤维化的可能性,以及携带者可能受到的影响,遗传咨询可由泌尿外科医师或临床遗传学家进行。