并发症和争议
1.红细胞增多症
睾酮可刺激红细胞生成。ADT和AD都是贫血的危险因素。在患有慢性肾病的男性中,显示AD与红细胞生成刺激物的反应性降低相关(Carrero et al,2012)。尽管已知这种关联,但睾酮在红细胞生成中的潜在作用机制却很少知晓。睾酮的一项潜在作用机制是通过提高铁的生物利用度。每周肌内注射TT似乎可抑制铁调节蛋白,而铁调节蛋白以剂量和年龄依赖性方式导致红细胞增多症(Bachman et al,2010)。老年男性TT治疗后罹患红细胞增多症的风险增加。DHT也与睾酮诱导的红细胞增多症有关。在一项随机、安慰剂对照试验中,尽管血清睾酮浓度降低,但接受局部DHT治疗的患者出现无临床症状的血细胞比容升高,因此需要按照方案停止治疗(Idan et al,2010)。
红细胞增多症是使用TT最常见的不良反应,基于不同睾酮制剂引起TT水平的变化,与局部制剂相比,注射治疗出现红细胞增多的风险更高。将血细胞比容大于52%定义为红细胞增多,睾酮贴片和肌内注射引起红细胞增多的比例分别为15.4%和43.8%(Dobs et al,1999)。血液黏稠度升高会加重冠状动脉、脑血管或外周循环血管的疾病,特别是在已患病的老年人群当中(Jonathan,2002)。因此,需要对接受TT的男性进行红细胞增多症的监测和采取措施,如在适当的情况下需要减少剂量、停止治疗、行静脉切开术或献血。
2.良性前列腺增生症
雄激素对前列腺组织的发育很重要。化学或手术去势可导致前列腺体积减小。TT理论上对存在良性前列腺增生(BPH)相关下尿路症状(LUTS)的男性构成风险。研究显示,在治疗的前6个月,经直肠超声测量前列腺体积显著增加且与TT相关(Pechersky et al,2002)。然而,前列腺体积的增加并未导致LUTS恶化。与安慰剂对照组相比,多项研究通过评估国际前列腺症状评分(IPSS)、尿流率、残余尿或并发症(如尿潴留),未证实TT显著增加BPH相关的排尿症状(Fernandez-Balsells et al,2010)。严重LUTS(lPSS>20)是TT的相对禁忌证,应在患者开始治疗前进行评估。泌尿系统症状评估应作为接受TT治疗男性随访监测的一部分。
3.前列腺癌
了解雄激素对前列腺的影响是现代ADT治疗前列腺癌的基础。TT临床研究显示,患者血清PSA水平升高,这提高了人们对前列腺癌进展的关注(Slater and Oliver,2000)。一项纳入18项前瞻性研究的荟萃分析显示,血清雄激素浓度与前列腺癌风险之间没有关联(Roddam et al,2008)。与安慰剂组相比,TT的前瞻性研究未显示出前列腺癌发病率或前列腺活检风险增加(Fernandez-Balsells et al,2010)。TT已经成为前列腺癌治疗后性功能康复的策略。多项回顾性队列研究表明,与对照组相比,TT引起的性功能改善没有增加前列腺癌的生化复发率(Pastuszak et al,2013)。
迄今为止,没有确切的证据表明TT在前列腺癌中具有致病作用,或者外源性TT提高血清睾酮水平会增加前列腺癌的风险。前列腺癌和AD都是老年疾病。因此,在AD评估期间应进行PSA的基线水平检测和直肠指检。PSA或直肠指检异常的男性需要在使用TT治疗之前进行适当的检查和咨询。在TT治疗之后,严密监测前列腺病理学至关重要。根据发布的男性性腺功能诊疗指南,在疑似前列腺癌时应进行前列腺活检。
血脂:有关TT和血脂的相关性数据不一致。雄激素的超剂量治疗可能会降低高密度脂蛋白(HDL)水平(Singh et al,2002)。使用TT恢复睾酮生理水平的多项前瞻性研究显示,HDL水平没有变化或轻度降低(Whitsel et al,2001)。与治疗前相比,总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平也未改变或降低。与注射TT相比,透皮制剂似乎对血脂的影响较小。在一项安慰剂双盲对照研究中,接受透皮睾酮治疗组和安慰剂对照组在治疗36个月期间血清脂质和载脂蛋白无显著差异(Snyder et al,2001)。已有数据表明,生理范围内的TT水平与血脂不利变化无关。
4.睾丸功能减退
使用TT后,睾丸大小和硬度通常会减少。给予外源性睾酮引起HPG轴的过度负反馈;可抑制内源性睾酮产生和精子发生。WHO开展的一项国际多中心男性避孕药物研究表明,健康男性每周肌内注射100mg睾酮庚酸盐将导致98%的精子发生抑制,出现严重的少精子症(<300万精子/ml)或无精子症(WHO,1996)。TT终止后的精子恢复通常发生在12~15个月后,但并非都能观察到精子发生恢复正常(Gu et al,2003)。尽管已有关于外源性睾酮作为男性避孕的文献,但许多医师并未意识到外源性睾酮对生育能力的影响。调查显示,25%的泌尿外科医师会使用外源性睾酮治疗男性不育症(Ko et al,2012)。
预先精子冷冻保存或同时使用h CG的策略,已被证明可以保护接受TT治疗男性的精子发生(Hsieh et al,2013)。对仍然希望保持生育能力的男性开始使用TT治疗时需要谨慎。医师需要提供详细的咨询、监测精子发生,以及采取适当策略保护生育能力。
5.其他不良反应
TT被证明与睡眠呼吸暂停的进展有关(Attal and Chanson,2010)。这种现象通常发生在接受高剂量TT并伴有已知的睡眠呼吸暂停风险因素的男性中。上呼吸道解剖结构不受TT的影响,这表明睡眠期间呼吸改变存在潜在的中枢机制而不是解剖学梗阻。
皮肤不良反应在透皮贴剂(高达66%)比凝胶制剂(约5%)更常见(Wang et al,2000)。肌内注射可引起局部疼痛、瘀斑、红斑、肿胀、血肿、脓肿或痈(von Eckardstein and Nieschlag,2002)。还可观察到痤疮、油性皮肤、体毛变化和潮红,但通常耐受性良好。
液体潴留不常见且通常轻微。但在患有充血性心力衰竭或肾功能不全的男性中,开始使用TT时需要谨慎。
男性乳房发育是TT治疗后罕见的并发症,与睾酮芳构化后血清雌二醇水平升高有关,通常可以通过调整TT的剂量来控制。
6.勃起功能障碍的睾酮治疗
勃起功能障碍(ED)已成为CVD的重要独立危险因素,性功能障碍是LOH最特殊的症状(Isidori et al,2014)。基于人群的研究表明,ED男性AD的患病率为23%~47%(Kohler et al,2008)。ADT与性功能障碍之间的关联已得到充分证实,但单独使用TT治疗ED的作用尚不清楚。
睾酮促进正常的生殖器发育,文献支持其在勃起生理学中的作用。在中枢神经系统中,睾酮可以刺激兴奋性神经递质如多巴胺、催产素和一氧化氮的释放,从而控制第二性征的发育和性行为(Hull et al,1999)。在外周,睾酮调节涉及勃起功能的多种因素,如平滑肌细胞的结构、功能和神经支配,阴茎血管的内皮功能和阴茎海绵体纤维弹性(Isidori et al,2014)。很遗憾,许多来自动物去势模型的已有数据与男性AD相关数据很不一致,因此产生不确定性,且由于可用人类数据有限而使情况更为复杂。
磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5-l)和TT的联合治疗是一个备受争议的话题。PDE5-I单一疗法可有效改善勃起,但通常不足以解决AD男性性功能障碍的其他问题,例如性欲降低。在纳入173例男性的多中心、双盲、安慰剂对照研究中,总结出对PDE5-I无反应者的挽救治疗概念(Buvat et al,2011)。仅在总睾酮低于10.4nmol/L(300ng/dl)阈值的AD男性中局部使用TT可产生额外的获益。在一项大规模随机研究中,进一步验证了联合治疗的概念,以明确TT是否对AD患者的任何额外获益,这些患者的勃起功能已经被PDE5-I最大程度改善(Spitzer et al,2012)。该研究明确证实,当PDE5-I已经恢复患者勃起功能时,TT不能提供额外的益处。然而,该研究无法评估挽救治疗的作用,因为PDE5-I治疗失败的总体病例数量很少。
在有AD症状的年轻男性中,TT应该是可能改善性功能所有问题的一线治疗方法,并且如果需要可以联合使用PDE5-I。对于患有ED的老年男性,PDE5-I应该是一线疗法,并可改善并发症。对于治疗无效者,TT应仅在生化检查确认AD的男性中使用。现有证据表明,联合治疗没有严重安全问题。
要点:勃起功能障碍的睾酮治疗
•ED伴有性功能障碍是AD最特异的预测指标。
•睾酮在外周系统中负责调节正常勃起的多个环节。
•当PDE5-I恢复勃起功能时,额外的TT不会使勃起功能有更多获益。
•对于PDE5-I难治的ED,TT有可能仅在AD(<300ng/dl)男性中提升治疗效果。