(二)联合化疗

西南肿瘤组报道了减少所有三种药物总剂量的改良方法的资料;Haas及其同事(1999)在31个不同机构的45例局部晚期或转移的阴茎癌患者中实行了顺铂、甲氨蝶呤和博来霉素的联合治疗。在40例可评估的患者中5例完全有效,8例部分有效(有效率32.5%)。中位反应持续时间为16周,总生存期为28周(Haas et al,1999)。尽管反应率似乎令人鼓舞,但相对于单药顺铂应用,仍在95%的置信区间(CI)内(无统计学意义),并且该研究中有5例与治疗相关的死亡(1例来自感染,4例来自肺部并发症)(Ahmed et al,1984;Gagliano et al,1989;Haas et al,1999)。因此,该研究未能证实相对于单药甲氨蝶呤具有初始高反应率;反应率并不显著高于单药顺铂,相比于单用博来霉素,此方案肺毒性更加明显(Haas et al,1999)。

另外三项包括顺铂而放弃了博来霉素和甲氨蝶呤在现代临床联合化疗试验中,显示了明显的效果。Theodore及其同事(2008)报道了欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)第2期研究的结果,28名局部晚期或转移性疾病(T3、T4、N1~N3或M1)患者接受顺铂和伊立替康联合治疗。患者在术前新辅助治疗4个周期(T3、N1或N2)或多达8个周期(T4、N3、M1疾病)。毒性在可接受范围之内,没有与治疗相关的死亡。有8个具有治疗反应(2个完整,6个部分),客观应答率为30.8%(80%CI 18.8%~45%)。值得注意的是,3名在新辅助治疗环境下接受手术的患者没有肿瘤残留的证据。然而,作者报道说这项试验是阴性的,因为CI显示了不低于30%的客观应答率。

在得克萨斯大学MD安德森癌症中心进行了新辅助药物紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂联合化疗(TIP)的2期临床试验(Pagliaro et al,2010)。符合条件的患者有Tx、N2或N3期淋巴结转移,患者无远处转移(M0)迹象,且无前期化疗。手术行4个疗程的联合治疗,然后进行双侧腹股沟淋巴结清扫,单侧或双侧盆腔淋巴结清扫,并在适当的情况下手术控制原发肿瘤。治疗客观反应率为50%(30例中15例),病理完全应答率为10%(3例)。23名患者完成了4个疗程的TIP治疗,其中22名患者接受了手术治疗。在34个月的中位随访中,9名患者(30%的试验患者,完成治疗的患者中的40.9%)存活。19人死于疾病进展,2人死于与肿瘤不相关原因。其药物毒性是可以接受的,没有发生与治疗相关的死亡(Pagliaro et al,2010)。因此,使用TIP方案的数据表明,应率可能显著高于单药顺铂,且比先前使用的博来霉素或含甲氨蝶呤的方案耐受性更好。表17-12提供了迄今报道的含顺铂化疗方案的安全性和有效性数据。在不使用博来霉素的情况下,避免了与治疗相关的肺毒性和死亡。

表17-12　不包含博来霉素的多药物联合阴茎癌治疗方案的安全性和有效性分析

*回顾性研究
†新辅助治疗(N2-3 M0)

第三个前瞻性试验评估了多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶(TPF)在局部晚期或转移性阴茎癌患者中的联合作用(Nicholson et al,2013)。客观应答率为38.5%(26例可评估患者中10例),65.5%的患者经历过至少1次3级或4级事件。未达到60%的预定目标反应率,作者认为,氟尿嘧啶和顺铂可以达到类似的结果,多西他赛的加入导致毒性。在一项回顾性研究中,氟尿嘧啶和顺铂的客观应答率为32%(25例患者中的8例)(Di Lorenzo et al,2012)。

上述三项前瞻性试验和一项回顾性系列研究的数据表明,进展期的、无法切除的原发肿瘤或转移性疾病患者可以在顺铂化疗后受益,而部分区域淋巴结转移的患者似乎受益于化疗后淋巴结切除术。新辅助化疗TIP治疗提示(30例中3例)伊立替康和顺铂(7例中3例)治疗后淋巴结病理阴性。对于无法切除的原发肿瘤或较大的区域淋巴结转移的患者,使用含顺铂的新辅助治疗可能有效,也可能有机会实施治疗性切除,但最佳化疗方案尚未确定。