睾酮对心血管系统的作用机制
1.内皮功能紊乱
内皮功能紊乱是形成动脉粥样硬化损害的第一步。睾酮对内皮功能具有保护作用(Fu et al,2008)。睾酮与血管细胞黏附分子-1呈负相关,后者由血管内皮细胞产生,当内皮细胞出现炎症或受到有害刺激时表达上调。研究者报道,与性腺发育正常男性相比,性腺功能低下的男性显示出内皮祖细胞水平较低,后者在内皮再生中非常重要,骨钙素阳性的内皮祖细胞亚群水平较高,与动脉粥样硬化高度相关(Foresta et al,2010)。最终,睾酮可显著降低人脐静脉内皮细胞内质网压力和过氧化物再生,这两者与动脉粥样硬化密切相关,但是与芳香化酶抑制剂联用时,睾酮的保护作用丧失,提示为雌二醇介导机制(Haas et al,2012)。
20世纪30年代以来,睾酮的抗心绞痛和抗心肌缺血作用已被认可(Oskui et al,2013)。患有CVD的睾酮缺乏男性补充睾酮可有效增加运动负荷试验中达到ST段压低的时间(Rosano et al,1999;English et al,2000)。虽然雄激素的血管扩张效应已明确,但具体机制仍未阐明。据报道,睾酮可诱导不依赖内皮的多数血管床松弛,包括人乳内动脉和桡动脉(Yildiz et al,2005b)。动物体内和体外模型,提供了睾酮通过调节离子通道的活性诱导冠状血管舒张的证据。这种睾酮的直接松弛作用归因于非三磷腺苷敏感度钾通道(Yue et al,1995)、三磷腺苷敏感度钾通道(Seyrek et al,2007)和大量钙激活钾通道的开放作用(Yildiz et al,2005a)。也有报道,睾酮在生理水平时作为选择性和有效的L型钙通道阻滞剂,在睾酮超生理水平时作为睾酮通道抑制剂,通过减少钙离子进入血管平滑肌细胞而导致血管舒张(Scragg et al,2004)。
与之相反,一些研究表明了睾酮的血管舒张作用之外的内皮依赖性介导机制(Ong et al,2000;Kang et al,2002)。已显示CAD患者短期和长期服用睾酮可增加肱动脉血流介导的反应性,诱导一氧化氮的剪切应力释放并导致血管舒张。这种关系在绝经后妇女中也得到了证实(Montalcini et al,2007)。
动脉血管壁硬化是CVD风险的独立预测因子。低睾酮水平与内皮功能障碍相关(Laurent et al,2006)。这种负相关关系已经通过血压和脉速作为动脉血管壁硬化程度的反映来证实(Fukui et al,2007;Corona et al,2009)。有趣的是,调整心率后,男性血液透析患者睾酮和CVD死亡率之间的关联性消失,提示内皮功能障碍是睾酮与CVD呈负相关的一种可能解释(Kyriazis et al,2011)。反之,长期(8周)给予睾酮,可增加心肌灌注,可使冠状动脉通畅,桡动脉和主动脉扩张指数降低,表明动脉血管壁硬化程度降低,但对全身灌注或内皮功能没有影响(Webb et al,2008)。
2.炎症
动脉粥样硬化由持续的炎症反应介导,炎症反应由细胞因子和其他炎症标志物诱导产生。细胞因子导致细胞和局部动脉壁炎症,并可使血管平滑肌细胞凋亡、纤维素帽降解和斑块碎裂,从而引起血小板黏附、血栓形成,并最终导致心绞痛或心肌梗死(Malkin et al,2003)。炎症标记物或细胞因子的升高已明确可预测CVD患者的预后(Libby et al,2002)。在一项横向研究中,炎症标志物、巨噬细胞炎症蛋白1α、1β和肿瘤坏死因子α与健康年轻男性的总睾酮水平呈负相关,提示为轻度炎症状态(Bobjer et al,2013)。
据报道TT可抑制接受冠状动脉支架植入的患者高敏C反应蛋白和IL-6的表达,从而推断睾酮的抗炎特性可潜在减少主要CV事件(Guler et al,2006)。在一项AD患者随机、安慰剂对照的交叉研究中,TT降低了促炎细胞因子、肿瘤坏死因子α和IL-1β的水平,同时抑制了细胞因子IL-10的水平(Malkin et al,2004)。然而,与正常性腺对照组相比,在合并充血性心力衰竭和糖尿病的AD男性中,未确认细胞因子和睾酮之间呈负相关(Pugh et al,2005;Hernandez-Mijares et al,2010)。
3.凝血
先前已经研究了睾酮对凝血因子包括纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的作用。纤维蛋白原是CVD的已知危险因素及炎症性生物标志物(Danesh et al,2005),可通过增加血浆和血液黏度的机制,对动脉粥样硬化、血栓形成和局部缺血产生影响,增加CVD风险(Kaptoge et al,2007)。研究表明,内源性睾酮水平与纤维蛋白原水平呈负相关(Phillips et al,1994)。在一项将ADT前列腺癌患者与健康人群进行对照的研究中,ADT患者的纤维蛋白原水平升高(Ziaran et al,2013)。除纤维蛋白原外,PAI-1是缺血性心脏病的另一危险因素,与内源性睾酮水平也呈负相关(Yang et al,1993;Phillips et al,1994)。
要点:心血管疾病和睾酮
•对睾酮和心血管(CV)健康各个方面之间相互作用的认识已提高。现有文献表明,较低水平的内源性睾酮与CV死亡率相关性较高。
•内源性睾酮和CAD严重程度、充血性心力衰竭和血管IMT之间均呈负相关(Oskui et al,2013)。
•正常睾酮水平在维持心血管健康方面发挥着重要作用。
•AD患者的外源性TT可改善心肌缺血、运动能力和CV风险因素。
•目前指南不建议为心脏病患者提供AD筛查,也不建议补充TT以改善预后。
•睾酮替代治疗对睾酮水平低的老年男性动脉粥样硬化进展的影响结果提示了所有长期不良后果和外源性睾酮在心脏病患者生存中的作用。
相反,一项男性慢性稳定性心绞痛患者补充睾酮的双盲、随机安慰剂对照研究提示,补充睾酮不影响凝血状态(Smith et al,2005)。此外,一项化学或手术去势与性腺发育正常的男性对照研究显示,去势组血小板血栓素A 2(TXA 2)受体较少,表明抑制睾酮产生可能会减弱血小板聚集反应(Ajayi and Halushka,2005)。