(五)诊断
针对男性AD的诊断存在一些挑战。临床症状和体征通常为非特异性,年龄的变化、共患疾病、AD的严重程度和持续时间、雄激素敏感度的变化,以及先前的TT水平都可能导致不同的表现。研究者开发了多份问卷来筛查和量化老年男性AD的严重程度(表3-2)。圣路易斯大学的研究人员于2000年首次制定了老年男年雄激素缺乏问卷(ADAM)(Morley et al,2000)。标准ADAM问卷由10个关于是否有AD症状的问题组成,无症状严重程度的区分。在生物可利用的血清游离睾酮值低于90ng/dl的AD男性中,最初报道显示出敏感性为88%,特异性为60%。但是,在对50岁以上西班牙男性的研究中,特异性小于60%(Martinez-Jabaloyas et al,2007)。通过改良最初的ADAM,将10种症状中的每一种症状量化为生成1~5的Likert量表,显示出提升了男性前列腺癌患者的调查表结果与生化AD值的相关性(Mohamed et al,2010)。老年男性症状(AMS)量表由17个问题组成,每个问题以1~5评分级别的Likert量表评分,可以量化治疗后AD症状的改善程度。然而,与标准ADAM类似,AMS缺乏特异性。在一项纳入1174例接受TT治疗的AD患者的研究中,敏感性为96%,但特异性仅为30%(Moore et al,2004)。MMAS的调查问卷主要是使用症状和流行病学结果相结合的风险问卷。根据血清总睾酮低于12.1nmol/L(Smith et al,2000)的定义,AD的检测敏感性为60%,特异性为59%(Morley et al,2006)。这些问卷主要作为筛选工具,在诊断和评估疗效方面的作用仍有待确定。
出现疑似症状体征或存在AD风险的男性,在确诊前需要进行生化检测。我们尚未知晓确切的血清睾酮浓度阈值,低于此浓度就会出现AD症状和不良结果(表3-3)。年龄、靶组织和雄激素敏感度均可影响产生各种症状的睾酮水平阈值。对应于年轻男性正常范围下限的平均睾酮阈值,约为300ng/dl(10.4nmol/L),表现出相关临床症状的可能性更大(Zitzmann et al,2006)。
血清睾酮水平在早晨达到高峰,并且由于昼夜以及年度节律而发生明显变化(Bremner et al,1983)。大多数正常范围的睾酮水平是使用早晨血液样本建立的,因此AD的诊断性生化检测应该在早晨进行。即使昼夜节律的影响随着衰老而减弱,但是在下午血清睾酮水平低的65岁以上男性中有相当一部分在早晨显示出正常的睾酮浓度(Brambilla et al,2007)。确定男性睾酮水平低,即初始睾酮水平低于生化阈值范围很重要。在一项对30-79岁男性的队列研究中,有一半男性每天睾酮水平存在近25%的个体差异(Brambilla et al,2007)。血清总睾酮浓度代表循环中的蛋白质结合和未结合的睾酮,生物可利用睾酮是指未结合的睾酮以及与血清白蛋白结合的睾酮,其易于解离。当总睾酮水平处于正常范围的下限或疑似SHBG水平有变化时,应测定游离或生物可利用的睾酮浓度(框图3-2)。在确诊试验中评估促性腺激素和催乳素以排除继发性性腺功能减退症也很重要。如果怀疑有HPG轴异常,则建议进行中枢神经系统的磁共振成像(MRl)检查。
表3-2 已有AD调查表的比较
From Corona G,Rastrelli G,Forti G,Maggi M.Update in testosterone therapy for men.J Sex Med 8:639-54.
表3-3 各种国际协会提出的性腺功能减退的生化定义
*存在严重的继发性性腺功能减退症(总睾酮<5.2nmol/L或150ng/dl)时需要进行垂体影像学检查
AACE.美国临床内分泌医师学会;ASA.美国男科学会;EAA.欧洲男科学会;
EAU.欧洲泌尿外科学会;ES.欧洲内分泌学会;ISA.国际男科学会;
ISSAM.国际老年男性研究学会;ISSM.国际性医学会。
From Corona G,Rastrelli G,Forti G,Maggi M.Update in testosterone therapy for men.J Sex Med 8:639-54.
总睾酮浓度可通过放射免疫、自动免疫或液相色谱串联质谱三种方法进行测定。在大多数实验室中,使用化学发光检测进行总睾酮的自动免疫测定。当成年男性的标准参考范围与临床实验报告数值不一致时就会存在一些问题(Bhasin et al,2008)。检测技术在不同实验室之间存在显著差异。美国病理医师协会的一项外部质量控制项目表明,对照样本在实验室间变异范围为215~348ng/dl(7.5和12nmol/L),实验室间使用相同方法的变异系数为5.1%~22.7%(Wang et al,2004)。可使用液相色谱串联质谱法作为参考值,采用放射免疫和自动免疫测定技术进行临床检测,将60%以上样品的测定结果控制在参考值±20%范围内,以确定该实验室的参考范围。但由于在低睾酮水平时精确度不足,所以检测不能用于精确测量青春期前或女性患者的睾酮。
框图3-2 与异常性激素结合球蛋白(SHBG)相关的病症
From Bhasin S,Cunningham GR,Hayes FJ,et al.Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes:an Endocrine Society clinical practice guideline.J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2536-59.
平衡透析法是测量游离睾酮的金标准,但价格昂贵,且通常无法在普通实验室进行。许多模拟方法常用于代替平衡透析,但这些方法受SHBG水平的严重影响且通常不准确(Rosner et al,2007)。美国内分泌协会不推荐常规使用模拟测量的游离睾酮。有学者开发了许多计算方法来估计总睾酮、SHBG和蛋白中的游离睾酮浓度。游离睾酮值的计算取决于总睾酮和SHBG测定量。由于计算系统不同于平衡透析测量,所计算的游离睾酮值存在显著差异(Sartorius et al,2009)。
对男性AD的诊断应首先进行一般健康评估,以评估可能导致睾酮水平短暂下降的临床表现、症状、全身性疾病和药物。应进行生化检测验证以支持临床疑似病例确诊。促性腺激素和催乳素评估对于确定HPG轴的改变至关重要,此外还应进行适当的影像学检查。泌尿外科医师必须熟悉生化检测的局限性和当地实验室的参考值范围。医疗保健系统必须选择合适的患者在临床治疗前进行判断,因为没有一种方式能够提供准确的AD诊断(图3-1)。
要点:诊断
•所有疑似AD男性患者都需接受相应的生化检测。
•与AD症状或不良预后相关的确切睾酮浓度生化阈值尚未明确。
•通常无法获得睾酮的生化检测金标准方法,医师需要熟悉当地实验室的检测方案和不同方法的局限性。
•如果睾酮水平低于或接近正常值的下限,则有必要重复进行清晨睾酮水平测定,以及垂体功能评估。
•对于促性腺激素异常(继发性性腺功能减退症)的男性,可能需要对垂体进行MRI检查。