缺血性阴茎异常勃起的病因 (静脉闭塞性、低流量性)
根据既往发表的文献,缺血性阴茎异常勃起是最常见的一类异常勃起。性刺激及阴茎药物注射可能是缺血性阴茎异常勃起的诱因。如性高潮后或者药物撤销后阴茎勃起仍不能缓解且持续4h以上,缺血性阴茎异常勃起的病理生理学改变便会出现。一般认为,勃起持续4h以上即为勃起时间过长。助勃起药物(口服,注射,腔内)的说明书推荐患者如出现勃起时间过长,需去急诊寻求帮助。
人口调查可计算阴茎异常勃起的发病率(阴茎异常勃起第一次发病的人数/当时被研究人群的总数)。许多国家通过诊所以及医院记录的数据计算了阴茎异常勃起的发病率。1975-1990年,芬兰阴茎异常勃起发病率为0.34~0.52/(10万人·年)(Kulmala et al,1995),荷兰为1.5/(10万人·年)(Eland et al,2001),1985-2000年,澳大利亚为0.84/(10万人·年)(Earle et al,2003)。经阴茎海绵体内药物注射治疗阴茎勃起功能障碍可显著增加异常勃起发病率。然而此疗法在上述研究中恰好当时被应用于治疗勃起功能障碍。在芬兰最后三年的研究中,阴茎异常勃起发病率翻倍至1.1/(10万人·年)。
此外,这些人口调查还受到人群中SCD的发病率的影响。SCD患者一生中发生缺血性阴茎异常勃起的概率为29%~42%(Emond et al,1980)。两项回顾性研究——国家住院病例(Nationwide Inpatient Sample,NIS)以及国家急诊病例(Nationwide Emergency Department Sample)——提供了美国阴茎异常勃起发病信息。NIS研究显示,美国每年有1868~2960例患者因异常勃起收治入院(Chrouser et al,2011)。在所有发病人群(4237例阴茎异常勃起患者)中,30%是白种人,61.1%是黑种人,6.3%是西班牙裔和拉丁裔美国人;41.9%的患者被诊断患有SCD;36.2%患者需要接受阴茎手术治疗。SCD患者因阴茎异常勃起而收治入院时,平均年龄为23.8岁,非SCD性的阴茎异常勃起患者平均年龄为40.8岁。NIS研究显示2006-2009年,共有32 462次阴茎异常勃起就诊记录。异常勃起急诊就诊数量在夏天偏高,其中有13.3%的患者被收治入院。
1986年,Pohl等统计分析了230例阴茎异常勃起的患者,大多数的异常勃起都是原发性的;21%的病例与酗酒及药物滥用有关,12%与会阴部外伤有关,11%与SCD有关(Pohl et al,1986)。尽管SCD为静脉闭塞性阴茎异常勃起的重要原因,尿潴留、昆虫咬伤等各种各样导致阴茎异常勃起的病因也渐渐被人们关注(Hoover and Fortenberry,2004)。有研究报道,被巴西游走蛛咬伤,毒液螫入可导致阴茎异常勃起(Andrade et al,2008;Villanova et al,2009)。巴西游走蛛(希腊语也称为女杀手)有8个亚种。P种巴西游走蛛常常隐藏于黑暗潮湿的地方,游荡于丛林,或者隐匿于装有香蕉的集装箱中。在巴西,多数昆虫咬伤与P种巴西游走蛛有关。毒液中含有一种神经毒素,可以阻滞钙离子通道,抑制谷氨酸酯的释放,并抑制钙离子及谷氨酸酯的再摄取过程。P种巴西游走蛛咬伤后可造成剧烈疼痛、肌肉麻痹、窒息,以及阴茎异常勃起。从P种巴西游走蛛的毒液中提取出的两种肽段与哺乳动物异常痛性勃起有关(Tx2~5和Tx2~6)(Leite et al,2012)。该肽段被命名为eretina,已被证实可以干扰一氧化氮(NO)通路。在体实验表明,盆底注射0.006μg/kg eretina即可造成阴茎勃起(Andrade et al,2008)。
血液系统疾病是缺血性阴茎异常勃起的一个主要病因。在SCD、地中海贫血、遗传性球形红细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷、葡萄糖-6-磷酸异构酶缺陷以及红细胞生成异常性贫血中,阴茎异常勃起是一个常见的并发症(Burnett,2005;Kato,2012)。
血栓性疾病也可造成缺血性阴茎异常勃起。脾切除、应用红细胞生成素、透析过程中应用肝素,以及华法林治疗中断均与血栓形成有关,并可导致阴茎异常勃起。海绵窦内注射肝素治疗高凝状态所致的阴茎异常勃起,反而会加重阴茎异常勃起。血液白细胞计数显著增加也可导致阴茎异常勃起。患有白血病的成年男性患者发生阴茎异常勃起的概率为1%~5%(Chang et al,2003)。白细胞数量增多是导致这些患者异常勃起的重要原因,此外,白血病患者常有脾大,可继发引起腹腔静脉压升高,阻碍阴茎海绵体静脉回流,导致阴茎异常勃起。恶性肿瘤引起的阴茎异常勃起,除了对原发疾病处理之外,也必须对阴茎进行直接干预。对于血液系统恶性疾病,白细胞除去法及化疗法(羟基脲及胞嘧啶阿拉伯糖苷)可减少血液循环白细胞(Ponniah et al,2004;Manuel et al,2007)。与恶性血液系统疾病相比,恶性肿瘤转移浸润所致的阴茎异常勃起极为罕见,且原发性肿瘤多起源于泌尿生殖系统(膀胱、前列腺常见)。局部浸润可表现为阴茎海绵体、球状海绵体及阴茎头内部的硬结。理论上位于阴茎海绵体内的转移灶可阻碍静脉回流,导致缺血性阴茎异常勃起。依据患者的身体情况,可以选择阴茎部分切除术、阴茎切除术、化疗,以及放疗治疗转移性阴茎异常勃起。由于目前实体肿瘤转移所致的异常勃起病例较少,所以最佳的疗法仍难以确定(Guvel et al,2003;Celma Doménech et al,2008)(框图8-1)。
框图8-1 阴茎异常勃起的病因
(续)
Modified from Lue TF.Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction and priapism.In:Walsh PC,Retik AB,Vaughan ED,et al,editors.Campbell’s urology.Philadelphia:Saunders;2002.p.1610-96.
1.镰刀形红细胞贫血症
血液恶病质是缺血性阴茎异常勃起的高危因素。继发于SCD的阴茎异常勃起可能是由于生理勃起时镰刀形红细胞堵塞静脉,影响静脉回流,血液瘀滞于阴茎海绵窦内而造成的(Lue,2002)。1977年,Nelson和Winter通过观察一系列病例发现,SCD是导致缺血性阴茎异常勃起的首要病因,与23%的成人缺血性阴茎异常勃起以及63%的儿童缺血性阴茎异常勃起有关。至少1/3的异常勃起是SCD引起的,在患有SCD的人群中,阴茎异常勃起的发病率显著升高。1980年,Emond等在牙买加金斯顿开展的一项著名的观察性研究显示,在104例SCD门诊患者中,阴茎异常勃起的发病率为42%(Emond et al,1980)。在一项美国临床病例研究中,Tarry等发现6.4%的门诊就诊的SCD男童曾发生过阴茎异常勃起。2002年,Adeyoju等开展了一项国际多中心研究,通过邮件与门诊随访了130例英国及尼日利亚的SCD患者。随访患者平均年龄为25岁(4-66岁),首次发生异常勃起的平均年龄为15岁,75%的患者于20岁前发病,仅仅极少数于20岁后发病。在该项调查中,作者区分了持续时长超过24h需要急诊关注的急性严重阴茎异常勃起与持续时长稍短可自行缓解的异常勃起,在该人群中,急性阴茎异常勃起的发病率为35%,间歇性异常勃起的发病率为72%。间歇性阴茎异常勃起发生的中位频率为每月3次,每次异常勃起持续的中位时间为1.2h,最长异常勃起时间为8h。导致阴茎异常勃起的诱因从强至弱包括性唤起或性交、发热、睡眠、天气寒冷及脱水。自行缓解的方式包括服用镇痛药物、饮水及运动。21%的异常勃起患者有ED病史。在未发生过异常勃起的SCD患者中,仅仅7%的患者了解异常勃起是SCD的潜在并发症。基于世界卫生组织对SCD全球发病率的调查,Aliyu等估算了全世界SCD纯合子患者的例数(2008):撒哈拉以南的非洲有2000万~2500万,印度有500万~1000万,世界其他地区约有300万患者,其中美国约有7万患者(Aliyu et al,2008)。
该病的主要原因是血红蛋白S(HbS)的β链的单个氨基酸被替换。仅仅纯合子的患者才会发病,表现为慢性溶血、血管闭塞、组织缺血,以及末梢器官损伤。去氧状态下,HbS会发生聚合,导致镰刀形红细胞损伤,进一步导致溶血及血管闭塞。细胞膜损伤引起红细胞出现镰刀样变化,使镰刀形红细胞、内皮细胞及白细胞聚合在一起。溶血导致血红蛋白进入血浆,与NO反应产生高铁血红蛋白及硝酸盐。该反应为清除反应,血管扩张药NO被氧化为惰性氮。镰刀形红细胞可释放精氨酸酶Ⅰ进入血浆,后者可将L-精氨酸转化为鸟氨酸,有效地去除了NO合成的基质。氧自由基进一步降低了NO的生物活性。NO的清除以及精氨酸的分解代谢使机体进入NO抵抗状态,并可引起溶血相关的血管功能失调(Morris et al,2005;Rother et al,2005;Kato et al,2007;Aliyu et al,2008)。
当代科学提示,溶血与NO的减少是SCD患者肺动脉高压、腿部溃疡、阴茎异常勃起,以及中风的发病因素,而血液黏稠度增加可能与疼痛、骨坏死及急性胸痛综合征有关(Kato,2012;Kato et al,2006)。患有阴茎异常勃起的SCD患者发生肺动脉高压的风险提高了5倍。SCD性阴茎异常勃起与血红蛋白水平下降及溶血指标(网织红细胞计数、胆红素、乳酸脱氢酶及天冬氨酸转氨酸)的升高有关。脑血管意外更为常见,与完全性阴茎异常勃起的频率相近。ASPEN综合征(与SCD、异常勃起、换血治疗,以及神经系统事件有关)特指接受换血治疗的SCD患者出现了脑血管意外。镰刀形贫血特质是一种良性状态;少数并发症与过量体育运动有关。有个案报道显示,镰刀形贫血特质是缺血性阴茎异常勃起的诱发因素(Larocque and Cosgrove,1974;Birnbaum and Pinzone,2008)。
2.医源性阴茎异常勃起:阴茎海绵体注射
在阴茎海绵体血管活性物质注射的诊疗过程中,“阴茎勃起时间延长”比“异常勃起”更为常见(Broderick and Lue,2002)。尽管自1998年以来,口服药物被推荐用于ED治疗,海绵体内注射(ICI)仍是PDE5抑制剂治疗失败或者正在服用硝酸酯类的重度ED患者的一种重要治疗方法。在一些群体中,接受海绵体内注射治疗的ED患者比SCD患者更多。lCl后的阴茎异常勃起是所有泌尿外科医师均会遇到的急症且必须准备好应对方案。1990年,Junemann等回顾分析了全球ICI治疗相关研究,发现诊断性阴茎海绵体内注射可导致5.3%的患者出现缺血性阴茎异常勃起,同时0.4%的患者在家中行阴茎海绵体注射后出现异常勃起。在罂粟碱相关的ICI研究中,阴茎勃起时间延长或者异常勃起发病率为0~32%(Broderick and Lue,2002)。在一项世界性的前列地尔阴茎海绵体内注射研究中,阴茎勃起时间延长(勃起时间在4~6h)的发病率为5%,异常勃起(勃起时间超过6h)的发病率为1%(Porst,1996)。在美国,一种被FDA批准名为Caverject的前列地尔类药物,其说明书指出发生阴茎勃起时间延长(4~6h)的概率为4%,异常勃起的概率为0.4%。该药物推荐“为减少阴茎勃起时间延长以及异常勃起的发生率,Caverject须缓慢注射,且药物剂量应为有效的最小剂量”。在罂粟碱/酚妥拉明/前列地尔的ICI研究中,阴茎勃起时间延长的发生率为5%~35%(Broderick and Lue,2002)。
3.医源性阴茎异常勃起:口服磷酸二酯酶5型抑制剂及注意力缺陷/多动症的治疗
所有的磷酸二酯酶5型抑制剂均有相似的不良反应,不良反应与它们的作用方式、组织内的作用底物,以及对5型磷酸二酯酶的选择性有关。总不良反应发生率在2%以上,包括头痛、面部潮红、消化不良、鼻炎、光过敏,以及肌痛。Morales等(1998)分析了一项纳入4274例ED患者的双盲对照试验,患者被分为服用西地那非或安慰剂两组并随访了6个月。其中2199例患者接受一年的非盲法的西地那非治疗。该研究中没有发生阴茎异常勃起(勃起时长超过4h)的病例。Montorsi等(2004)分析了一项共纳入1173例ED患者的多中心随机双盲对照试验,随访时间为8~12周,其后对服用他达拉非的患者进行了2年的随访以观察药物的长期疗效、安全性和耐受性,研究中没有一例患者发生阴茎异常勃起。然而,美国食品药品监督管理局(FDA)所批准的PDE抑制剂的药物信息(美国处方信息,USPl)却含有以下警告:“有极少量的患者在服用该类药物后出现阴茎勃起时间延长(勃起时间长于4h)或者阴茎异常勃起(痛性勃起长于6h)”。USPI及欧洲药品信息均警告或提醒该类药物有诱发阴茎异常勃起的可能。2003年,FDA批准他达拉非作为一种口服药物治疗ED(剂型包括2.5mg、5mg、10mg及20mg)。2008年,每日口服他达拉非(2.5或5mg)被批准用于治疗ED。紧随其后,2011年,他达拉非(2.5或5mg)被批准用于治疗良性前列腺增生(BPH)所致的下尿路症状以及ED。在一项纳入281例继发于BPH的下尿路症状患者的2期临床研究中,所有患者每日口服5mg他达拉非持续6周,并继续口服20mg他达拉非6周,没有一例患者出现阴茎异常勃起(Mc-Vary et al,2007)。在2013年刚被批准的PDE5抑制剂(阿伐那非,剂型有50mg、100mg及200mg)的说明书中,均含有以下提醒:“有极少量的患者在服用该类药物后出现阴茎勃起时间延长(勃起时间长于4h)或者阴茎异常勃起(痛性勃起长于6h)”。
1999-2007年,至少有9例基于个案的研究报道了口服PDE5抑制剂可以导致阴茎异常勃起,至少有一例儿科患者因口服PDE5抑制剂出现阴茎异常勃起(Aoyagi et al,1999;Kassim et al,2000;Sur and Kane,2000;Goldmeier,2002;Mc Mahon,2003;Wilt and Fink,2004;Galatti et al,2005;King et al,2005;Kumar,et al 2005;Wills et al,2007)。在多数发生阴茎异常勃起的个案中,患者常常合并有其他导致阴茎异常勃起的高危因素,如SCD、脊髓损伤、娱乐性地服用PDE5抑制剂、lCl治疗、阴茎外伤、抗精神病治疗,以及服用毒品。Wills等(2007)报道了1例体重10kg的19个月的男童误服6片50mg西地那非,患儿出现了持续性的窦性心动过速及阴茎部分勃起症状。由于阴茎勃起不是完全坚硬且没有疼痛,作者认为该阴茎异常勃起属于高流量性(HPF)的。在经过了一夜静脉补液和观察,患儿的勃起消失。
要点:阴茎异常勃起可以成为勃起功能障碍治疗中的并发症
•诊断性或治疗性阴茎海绵体内注射血管活性药物时,更常使用阴茎勃起时间延长这一概念,而不是阴茎异常勃起。
•在一项世界范围的临床研究中,前列地尔导致阴茎勃起时间延长(勃起时间介于4~6h)的概率为5%,导致阴茎异常勃起(勃起时间长于6h)的概率为1%。
•临床经验显示,ICI应用三联疗法(罂粟碱、酚妥拉明及前列地尔)导致勃起时间延长的概率为5%~35%。
•仅仅极少数服用PDE5抑制剂的患者出现阴茎异常勃起,患者常常合并有其他导致阴茎异常勃起的高危因素,如SCD、脊髓损伤、娱乐性地服用PDE5抑制剂、ICI治疗、阴茎外伤、抗精神病治疗,以及服用毒品。
•哌甲酯及阿托西汀作为抗ADHD药物,可导致阴茎勃起时间延长或者阴茎异常勃起。
在2013年,FDA发布一项警告,提示在注意力缺陷/多动症(ADHD)的治疗过程中,哌甲酯可造成阴茎勃起时间延长或阴茎异常勃起。此外,FDA也警示另一种治疗ADHD的药物阿托西汀可导致儿童、青少年及成年男性的阴茎异常勃起。药物被广泛应用于ADHD的治疗以便提升患者的注意力并减少其多动症状。2012年美国夏季儿童健康数据显示,国家健康访问调查(Bloom et al,2013),预计约640万年龄介于4-17岁的儿童被诊断为ADHD,与前十年相比,发病率提高了41%。疾病控制预防中心预计其中约2/3的儿童正在接受哌甲酯的治疗。
哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂,阿托西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。FDA注意到医师可能更倾向于让服用哌甲酯的患者改用阿托西汀,然而阿托西汀致阴茎异常勃起的风险更高。服用哌甲酯的男性患者发生阴茎异常勃起(勃起时间长于4h)的中位数年龄为12.5岁。