原发病变的放疗
初级放疗具有治愈的潜力,并且可以保留阴茎形态和功能。如果没有实现局部症状的控制,仍然可应用挽救性手术治疗。因此,对一部分阴茎癌患者,首先采用放疗也是一种合理的治疗选择。外照射放疗和间质近距离放疗均为治疗原发性阴茎肿瘤的手段。
在放疗之前,需要进行包皮环切术以显露病变,以便解决任何表面感染,并防止包皮水肿和放疗后因粘连引起的包茎。
1.外照射放疗
外照射放疗具有以下几个优点:临床广泛使用、提供均匀的剂量,并且不像近距离放疗那样,对操作者技术技能、专业知识等方面要求较高。在一篇综述中,Crook及其同事(2009)描述了现阶段放疗所使用的剂量,5周疗法:自25Gy缓慢递增至60Gy;或7.5周疗法:自37Gy递增至74Gy。这与旧系列中引用的50~55Gy的低剂量形成显著对比(Mc Lean et al,1993;Neave et al,1993)。外照射放疗的挑战是始终保持阴茎固定,使得可以通过辐射束进入,同时不损伤其他组织与结构。这是通过将患者仰卧在治疗床上,并将阴茎包裹在具有中央圆柱形腔室的蜡块或有机玻璃块中,采用垂直位置来实现的。为了便于应用,该块是双壳的,随着放疗过程的进展,这无疑会变得更加困难。第二个考虑因素涉及兆伏电压辐射束的物理性质,它不仅可以保留皮肤表面,同时也能向组织深处传递辐射剂量。阴茎癌起源于皮肤,需要对皮肤表面进行全面治疗。蜡和有机玻璃都是组织等效的材料,因此在制造固定装置时选择这些材料可以有效地制动阴茎,使其剂量充分接触皮肤表面。另一个推荐的方法是让患者采用卧位,并使阴茎悬浮在一个小型恒温水槽容器中(Vujovi et al,2001),但这种方法不适合肥胖患者。因为这样很难使患者的阴茎漂浮在水面上,定位太接近患者的身体和邻近的正常组织,容易在放疗的过程中导致损伤。
表17-11来源于Crook及其同事(2009)的研究,评估了外照射放疗和间质近距离放疗在局部、特异性生存率、并发症和阴茎保留方面的效果。这些数据代表了多年来收集的单一机构系列的回顾性分析。在此期间,分期手术技术和治疗技术得到了发展。因此,数据通常代表一系列剂量和分级方案,其仅对最佳剂量和分级系统展开讨论。使用各种方法治疗的患者,5年局部控制率为44%~69.7%,阴茎保留率为50%~65%。因此,初级外照射放疗控制原发肿瘤的能力似乎不如传统的阴茎切除手术。然而,在大多数情况下,通过部分或全部切除术实现了进一步的局部控制,并且超过50%的使用初级外照射放疗的患者避免了阴茎切除。根据原发肿瘤分期和淋巴结状态,特异性存活率为58%~86%。
表17-11 男性使用外照射放疗(XRT)和近距离放疗(BT)治疗效果荟萃研究:阴茎癌疾病局部控制率(LC)、癌症带瘤生存率(CSS)、并发症,以及阴茎保留率
影响外照射治疗患者的预后因素主要包括剂量低于60Gy,延长治疗时间超过45天、除T3期以外的患者每日剂量<2Gy,大小超过4cm和晚期肿瘤(Sarin et al,1997;Gotsadze et al,2000;Crook et al,2009)。这表明,在6.5周(45天)的时间内,每日2Gy的最小肿瘤剂量为约66Gy。大分割放疗(分数大小>2Gy)可能与毒性更差有关。
2.近距离放疗
作为外照射放疗的一种替代疗法使用多种放射性同位素的间近距离放疗已被报道,但最常用的放射同位素是192铱。Gerbaulet和Lambin(1992)使用经皮组织间192铱种植,报道109例患者中82%的局部有效控制率,区域淋巴结无瘤的长期生存率达到75%~80%。Rozan等(1995)总结了来自多中心的259例患者,5年和10年无癌生存率分别是78%和67%。22%患者做了手术,从包皮环切或局部切除(75%)到全阴茎切除术(4%)都有。晚期的不良反应在53例患者中发生。另一种方法是将192铱金属线植入术在阴茎体旁的塑料模中12h,每天如此,共做7~10d,肿瘤的总剂量可达到60Gy(El-Demiry et al,1984;Akimolo et al,1997)。
Crook等(2009)报道了一个最近在30例临床T1~T3期鳞状细胞癌的患者(1989-2000)中的研究,他们通过丙烯酸塑料模三维阵中的17.0~19.5号不锈钢针发出的铱192治疗。中位数6根针的使用,在平均93h内发射了55~65Gy的剂量。在中位数34个月的随访时间内,有4个局部失败和4个区域失败,且有1个患者因放射坏死而需要行部分阴茎切除。2年统计的局部成功率是85%,阴茎成功保留率是83%。很明显,肿瘤只能行临床分期,研究者表明临床T1期和T2期的临床差异是主观的。治疗失败与肿瘤分级有关而不是肿瘤大小相关。然而,Kiltie等(2000)发现>4cm的肿瘤中治疗失败率是60%,而<4cm是14%。Mazeron(1984)和Soria(1997)等的研究都表明,海绵体浸润和肿瘤体积>4cm的患者局部治疗失败率更高。在Crook的研究中,没有常规做预防性淋巴结清除,且正如预期的那样,50%分化中等或较差的肿瘤发生了区域或远处转移。所以,预防性淋巴结切除的患者选择应该与手术切除原发肿瘤的患者选择一样。
Crook的研究于2009年入组患者扩充至67名患者,这些患者中位随访时间为4年(0.2~16.2)。随访至第10年时,与疾病相关的存活率为83.6%,有3例晚期患者死亡(分别于42个月、64个月、90个月时)。10例患者行切除术,其中8例因肿瘤复发,2例因阴茎坏死。5年和10年阴茎保存率分别为88%和67%。对于近期行放疗的患者指征的把握,与行手术治疗的患者相同。但仅使用活检的方法确定为高级别病变及存在淋巴、血管侵犯。该检查中,局部失败的一个预测因素是间距的增加。调查显示,横向边缘的针间距的范围自12mm增加至18mm,复发明显减少。总体而言,间质近距离放疗局部症状的控制疗效(见表17-11)优于外照射放疗,5年局部控制率为70%~87%。阴茎5年保留率最高为(74%~88%),有些下降8~10年(67%~70%)(Crook et al,2009)。
3.放疗相关的不良反应
在外照射放疗或近距离放疗后,有时会出现放射区域急性局部脱皮损伤。这种现象更常见于外照射放疗过程中,因为外照射放疗的放射量相对较大。出现症状后的4~8周会出现上皮的再生。盐水浸泡和保持局部清洁是非常重要的。当患者无不适后可恢复正常性生活,但推荐应用含有水分的润滑剂。
放疗后,最常见的两种迟发性并发症是尿道狭窄和软组织溃疡。在1960-1970年,有报道出现的并发症有尿瘘、尿道狭窄(可伴有阴茎坏死)、疼痛和水肿(Kelley et al,1974),在情况严重时需要行阴茎切除术(Duncan and Jackson,1972)。据报道,接受外照射或间质放疗的患者,总体软组织溃疡发生率为0~23%,近距离放疗的发生率较高(见表17-11)。在溃疡经久不愈时,肉眼难以与肿瘤复发所鉴别。此时可以考虑行活组织活检进一步明确。一般而言,溃疡形状呈扁平状,位于皮肤表面,没有凸起及外生的成分。建议密切随访过程中应用抗生素、维生素E和类固醇乳膏进行治疗。如果这些治疗无效,可以考虑行高压氧治疗,一般情况下是有效的(Crook et al,2009;Gomez-Iturriaga et al,2011)。大多数通过非手术治疗的患者可治愈疾病,但可能需要数周的时间,而糖尿病患者恢复时间可能更长。肿瘤侵入越深,愈合时间越长。据报道,10%~45%的患者出现尿道狭窄,这些患者多为接受近距离外照射放疗,行针间距治疗的患者放射剂量增加。尿道狭窄多发生于术后18~24个月,并且通常可能可出现尿无力、尿分叉等症状。此时行尿道扩张可预防尿道纤维环性狭窄,可在医师指导下独立完成。如果尿道狭窄失去了最佳的处理时机,可能需要更长时间的尿道扩张,少数患者甚至需行尿道成形术。
行放疗避免阴茎切除,临床好处是显而易见的。尽管据报道,行放疗患者通常可保留性功能,但放疗对性生活的不良反应还没有经过相关研究(Crook et al,2009)。由于近距离放疗过程中,阴茎海绵体所接受的照射剂量较少,其勃起障碍的发生率较外照射较低。在进行治疗前,患者和医师必须仔细考虑放疗可能带来的近期及远期的不良反应。对于部分的老年患者,性功能问题不再是主要矛盾。此时行阴茎部分切除术可能是完全可以接受的,应根据具体情况给予患者提供及时、有效的治疗,并努力减少并发症的产生,加快术后患者康复的速度。
行放疗可保留阴茎,临床疗效应与包括激光切除、Mohs显微外科手术、尿道重建手术等微创保留阴茎的手术方式相比较。而这种比较需要在一个可进行上述所有治疗方法三级转诊中心进行。对于有严重并发症的患者,放疗可能是其唯一的解决办法,而外科手术常常不被考虑。
最后,与任何保留器官的方法一样,延长随访时间是很重要的,在做最初的治疗决定时,必须向患者强调这一点。自查及密切关注病情变化也是很重要的。局部复发早期的患者,早期发现可以通过手术治疗而不影响患者生存率。严密的长期随访对于及时发现复发至关重要,并必须认识到复发可能会发生得比较晚。在一项长期的研究中,11例复发患者中有7例2年后被检出(63%),2例5年后被检出(18%)(Mazeron et al,1984)。在挽救手术方面,Crook等(2009)指出,体外放疗通常会使阴茎受到更大辐射损伤。而近距离放疗可使能量更加集中,而挽救性手术切除多可选择阴茎部分切除而不是阴茎全切术。
总之,放疗对于<4cm的T1、T2期,冠状沟以外无明显侵犯的阴茎癌患者有很好的疗效。通过仔细规划治疗方案,可以最大限度地减少并发症的产生(de Crevoisier et al,2009)。与外照射放疗相比,近距离放疗可以得到良好的肿瘤局部控制疗效,使阴茎的保留率明显升高,并且可在短时间内达到治疗有效剂量(4~5天而不是6~7周)。对于适合放疗患者,外照射放疗与近距离放疗的选择可能取决于放疗专家的技能和经验,而外照射放疗可能应用更加广泛。Crook及其同事的长期研究(2009)表明,近距离放疗技术应进一步在多中心进行研究及推广,未来将可能成为主流的治疗方式。
很明显,局部晚期肿瘤的治疗存在着较高的失败率(局部、区域和远处)。治疗方法必须考虑到区域淋巴结转移。对于这些患者,近距离放疗不是最优选择。联合放化疗,每周使用像顺铂这样的放疗增效剂对宫颈癌的治疗具有良好的耐受性。此治疗方法经回访具有良好的治疗效果,可能使无法行手术治疗的晚期患者转变为可行手术治疗的患者,可改变患者最终的治疗方案(Rose,2002)。这种方法将在国际罕见癌症倡议的国际合作试验中进行研究(Nicholson et al,2014)。