(一)遗传综合征
随着2004年人类基因组测序的完成,关于基因怎样参与男性生殖共同产生成熟存活精子的知识也随之而来(International Human Genome Sequencing Consortium,2004)。如本章基因组序列评估部分所述,许多研究组可以鉴定已知疾病的遗传携带风险,也可以测序整个基因组。然而,这两种方法在转化成为男性生殖功能障碍的一般筛查工具时仍面临困难,这是因为对参与精子发生的大多数遗传机制如何协作产生精子仍然缺乏认知。已知一定数量的基因与男性不育有关,并在随后的章节中详述。在本节中,将讨论染色体数目、结构和表观遗传机制等造成男性不育的常见遗传原因。
1.染色体数量异常
X染色体数量过多导致47,XXY或Klinefelter综合征,这是男性不育的最常见遗传原因(Oates and Lamb,2009;Sigman,2012;Groth et al,2013)。在500~1000例新生儿中会有1例出现47,XXY基因型,并且超过95%的患者成年后合并无精子症、小睾丸和促性腺激素水平升高(Maiburg et al,2012;Groth et al,2013)。大约75%的儿童有学习障碍,63%~85%的男性睾酮水平低(Groth et al,2013)。只有30%的Klinefelter综合征男性仅观察到身体形态特征的改变,如身高增长,而且仅通过体格检查不能确定病因(Groth et al,2013)。在Klinefelter综合征患者中,与睾丸相关的其他疾病如纵隔生殖细胞肿瘤的发病率增加,提示患者睾丸受到更广泛的影响(Sokol,2012)。
在Klinefelter综合征患者中,80%~90%的男性为非嵌合型47,XXY核型(Maiburg et al,2012),其余为嵌合型46,XY/47,XXY核型,或有多余的或结构异常的X染色体(Maiburg et al,2012)。大约8%的男性患者精液中有精子,其余为无精子症(Oates,2012)。Klinefelter综合征患者中约有一半男性的睾丸中有足够的成熟精子,手术取出的精子可用于IVF和ICSI(Oates,2012)。早期诊断更有利于预后(Mehta and Paduch,2012)。
直到现在,Klinefelter综合征男性的生育能力诊断局限于核型分析、评估精液中是否有精子、如果精液中没有精子就尝试睾丸取精。许多患者是在青春期发现睾酮水平低之后被确诊,如果仅仅使用外源性睾酮治疗,睾丸精子发生就会受到抑制。考虑到精子发生随年龄逐渐衰退,研究人员曾讨论过激进的治疗方法,包括在开始用外源性睾酮治疗之前,在青春期早期至中期手术提取精子(Mehta and Paduch,2012)。这种方法目前还在试验中。
2.染色体结构异常
如Y染色体微缺失检测部分所述,研究人员观察到在Y染色体上三个区域,即AZFa,AZFb和AZFc与无精子症或少精子症有关(Oates 和Lamb,2009)。AZFc的微缺失目前的临床意义还不明确,而AZFa和AZFb微缺失似乎意味着睾丸取精无法成功(Mulhall et al,1997;Oates et al,2002;Hopps et al,2003;Lardone et al,2007;Wu et al,2007;Giachini et al,2008;Stouffs et al,2008;Visser et al,2009)。AZFa微缺失具有特别的临床意义,因为在空间上AZFa区域似乎与AZFb和AZFc明显不同,而后两者有重叠(Oates and Lamb,2009)。Y染色体的其他结构异常可以通过核型分析来鉴定(Oates and Lamb,2009)。两个染色体臂的两个末端断裂,随后融合可能导致形成环状Y染色体或r(Y),其具有可变表型,取决于丢失染色体的量(Arnedo et al,2005)。体细胞染色体中的核型异常也可能与不育有关(Mau-Holzmann,2005)。
3.表观遗传异常
雄性配子具有良好功能,不仅要求DNA序列完整,而且还要求DNA紧密盘绕和组装(O’Flynn O’Brien et al,2010)。如变性精子DNA测定部分所述,研究人员已经构建了多种方法来检测精子DNA结构,目前预后结果尚不明确。精子DNA包装的其他成分可能会产生日后的诊断工具,例如动物研究揭示,鱼精蛋白1的过早翻译可导致小鼠精子发生在减数分裂后成熟停滞,并且鱼精蛋白2缺陷导致精子DNA损伤和胚胎死亡(Lee et al,1995;Cho et al,2003)。在人类中,有证据将鱼精蛋白2前体、鱼精蛋白1和鱼精蛋白2的比率与精子DNA质量和IVF结局联系起来(Aoki et al,2006;Torregrosa et al,2006;de Mateo et al,2009)。组蛋白也为临床评估提供了未来靶点,组蛋白高度特异性地定位于人类精子DNA,研究人员观察到公牛体内组蛋白变异体与生育能力相关(Hammoud et al,2009;de Oliveira et al,2013)。
DNA甲基化使体细胞在发育过程中基因能够协调表达(Boissonnas et al,2013)。现在认为,这种表观遗传修饰在精子发生和胚胎发育中起关键作用(Molaro et al,2011;Carrell,2012;Boissonnas et al,2013)。体细胞DNA和精子细胞DNA的基因启动子甲基化模式在本质上不同,并且将来可能会在临床上用于评估男性生殖潜能(Molaro et al,2011)。