人类免疫缺陷病毒与肿瘤

2025年08月10日

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(十二)人类免疫缺陷病毒与肿瘤

在HIV感染的早期历史中,主要的肿瘤问题包括艾滋病相关肿瘤,卡波西肉瘤(KS),非霍奇金淋巴瘤,以及在妇女中侵袭性宫颈癌。随着更有效的治疗方法的出现,抗反转录病毒疗法(ART)已经显著提高了患者预期寿命,使艾滋病变成了一种慢性疾病。现在重点已经转移到非艾滋病相关的癌症(Bonnet et al,2009)。总体而言,与普通人群相比,HIV患者不仅有更大的风险发展成非艾滋病病毒相关的癌症,而且也有更大的风险发展成非病毒相关的癌症,在最近的一项研究中估计风险为普通人群2倍(Albini et al,2013)。有几个因素可以解释这种风险增加的原因,包括吸烟等高风险行为,这种行为在HIV感染者中的流行率要高出2~3倍(Rahmania et al,2011);免疫缺陷(Grulich et al,2007);炎症(Borges et al,2013);以及年龄本身,因为现在人们携带艾滋病病毒可以活得更久(Albin et al,2013)。对于泌尿科医师来说,阴茎病变要多考虑卡西波肉瘤(KS),因为卡波西肉瘤(KS)与艾滋病相关肿瘤的相关性最大。关于非艾滋病相关的泌尿外科恶性肿瘤的发病率越来越高,临床上也变得更常见。

1.卡波西肉瘤

1872年,莫里茨·卡波西首次描述了卡波西肉瘤,他描述了3例老年男性致死性色素沉着血管肉瘤(Ruocco et al,2013)。现卡波西肉瘤有四种形式:卡波西描述的经典型;一种非洲特有形式,多发生于25~40岁的年轻黑人男性;20世纪70年代首次出现于医源免疫抑制治疗患者;1981年首次报道了年轻同性恋男性的卡波西肉瘤(KS),称为“传染型”(Hymes et al,1981;Ruocco et al,2013)。卡波西肉瘤(KS)是世界范围内HIV感染者中第二常见的肿瘤(Martellotta et al,2009)。然而,自从使用反转录病毒疗法(ART)以来,卡波西肉瘤(KS)的发病率急剧下降。在最近的一项前瞻性研究中,在1997-2000年没有发现新的病例(Speeckaert et al,2011)。卡波西肉瘤(KS)患者的CD4细胞数通常<150cells/mm3,病毒载量超过10 000copies/ml(Gallafent et al,2005)。据报道,在至少2年的时间里,有一群患者在接受抗反转录病毒疗法(ART)治疗后,CD4细胞计数超过300cells/mm3,病毒载量<300copies/ml。在90%以上的卡波西肉瘤(KS)患者中发现了病原体。

在所有四型卡波西肉瘤(KS)患者体内发现的病原体90%都是人类疱疹病毒8(KSHV/H HV-8),一种双链DNA病毒(Chang et al,1994;Buonaguro et al,1996)。现在人类疱疹病毒8(H HV-8)被认为是卡波西肉瘤(KS)发展的必要条件,但并非所有感染HHV-8的人都能患卡波西肉瘤(KS),遗传、免疫学和环境因素被认为是卡波西肉瘤(KS)发展的共同因素(Ruocco et al,2013)。卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)感染导致内皮细胞和梭形细胞的增殖[卡波西肉瘤(KS)的主要细胞类型]和血管生成(Martellotta et al,2009;Ma et al,2013)。卡波西肉瘤(KS)的典型表现是播散性色素沉着皮肤病变,从几毫米到几厘米不等,从粉红色到紫色或棕色,高达50%的患者常伴有水肿、淋巴结和内脏受累。其他常见的受累部位是口腔、胃肠道和肺(Mitsuyasu,1993)。预后取决于肿瘤发展的程度、CD4计数的免疫系统的状况及全身性疾病的存在。高风险患者的3年生存率为80%~88%,而低风险患者则为53%(Nasti et al,2003)。治疗取决于其类型和局部或全身状况(Curatolo et al,2012;Ruocco et al,2013)。对于全身治疗来说,抗反转录病毒疗法(ART)是流行型卡波西肉瘤的主要疗法,可以使患者缓解率达到35%~50%(Nguyen et al,2008;Ruocco et al,2013)。病灶通常在治疗开始后几周至几个月开始缩小(Spano et al,2008)。在抗反转录病毒治疗(ART)开始后,KS最初可能会在免疫重建炎症综合征(IRIS)中剧烈发作,这种症状见于最初CD4计数低、病毒载量高的艾滋病病毒阳性患者(Leidner and Aboulafia,2005)。免疫重建炎症综合征(IRIS)的发病最早为抗反转录病毒治疗(ART)开始后3周,平均发病时间为抗反转录病毒治疗(ART)开始后5周,而且该综合征有可能是致命的(Leidner and Aboulafia,2005)。疾病进展期的一线化疗是脂质体蒽环类药物(聚乙二醇化脂质体阿霉素,柔红霉素,枸橼酸柔红霉素脂质体DNX)。聚乙二醇化脂质体优先在高度血管化的卡波西肉瘤(KS)病变中累积,比常规化疗方案更有效且不良反应更小(Krown et al,2004)。二线治疗是紫杉醇或多西紫杉醇(多西他赛)(Lim et al,2005;Cianfrocca et al,2010)。

2.非艾滋病相关泌尿系统恶性肿瘤

(1)睾丸肿瘤:据报道,早期研究中HIV感染的男性患睾丸肿瘤的风险比未感染的男性高出20~50倍,而且在精原细胞瘤中也是如此。后来的研究主要针对HIV感染的男性,但在抗反转录病毒治疗(ART)发展之后,HIV感染的男性患睾丸肿瘤的相对风险仍然显著,但要比抗反转录病毒治疗(ART)前低得多。Powles及其同事们发现非精原细胞瘤型睾丸生殖细胞瘤(NSGCTs)和精原细胞瘤的相对风险,分别为4.36(95%CI 2.71~6.55)和5.45(95%CI 3.35~8.10)(Powles et al,2003)。在1980-2003年对美国260 000多名男性进行的调查中,发现精原细胞瘤的风险为1.9(95%CI 1.6~2.2),而非精原细胞瘤型睾丸生殖细胞瘤(NSGCTs)的风险没有增加(Goedert et al,2007)。最近,意大利一项队列研究报告指出HIV感染的男性患精原细胞瘤和非精原细胞瘤的风险都增加了3.11(95%CI 1.48~6.52),两者之间没有区别(Albini et al,2013)。HIV感染的男性睾丸生殖细胞瘤的治疗与未感染HIV的个体相同(Powles et al,2003)。HIV感染的男性也有患睾丸非霍奇金淋巴瘤的危险,这种睾丸非霍奇金淋巴瘤患者在就诊时可能已经感染了HIV,但对治疗的反应往往与未感染HIV的个体相同(Heyns et al,2009)。

(2)前列腺癌。据报道,感染HIV的男性患前列腺癌的相对风险与未感染HIV的男性相比没有区别或者更小,为0.70(Grulich et al,2007;Bedimo et al,2009;Albini et al,2013)。据推测,抗反转录病毒治疗(ART)可能对前列腺癌有保护作用,这种保护作用不依赖于CD4+计数的增加(Chao et al,2012)。HIV阳性男性的放射治疗与并发症或CD4计数的影响无关(Ng et al,2008)。在CD4计数较低和病毒载量较高的患者中,行根治性前列腺癌切除术后感染并发症的发生率增加,但围术期无其他不良并发症或对治疗反应有差异(Huang et al,2006)。在一系列机器人辅助的腹腔镜前列腺癌根治术治疗前列腺癌的患者中,与未感染HIV的男性相比的实验中,感染HIV的患者输血率和肠梗阻发生率更高;两组患者无其他并发症发生,所有HIV感染者在感染8个月内前列腺特异抗原(PSA)均未被检测到(Silberstein et al,2010)。根据男性HIV感染的状况,PSA水平似乎并无差异(Vianna et al,2006;Pantanowitz et al,2008)。据报道,与未感染HIV的男性相比,HIV阳性患者前列腺活检阳性的可能性更大(OR 3.9,95%CI 1.3~11.5)(Hsiao et al,2009),但活组织检查的Gleason评分并无差异(Pantanowitz et al,2008)。总体而言,HIV患者前列腺癌的评估和治疗似乎与未感染的男性没有显著差异(Levinson et al,2005)。考虑到开始抗反转录病毒治疗(ART)后的中间值超过13年(Walensky et al,2006),所以艾滋病患者应视为未感染的男性接受筛查和治疗。

(3)肾癌:据报道,艾滋病病毒感染患者患肾细胞癌的风险有所增加。在一项针对美国多个区域的300 000多例15~69岁感染艾滋病病毒/艾滋病的成年人进行的研究中,与预期的基于人群的发病率相比,肾癌在HIV人群中的发病率比其高1.5倍,与另一项针对444 000多例患者的大型研究类似(Frisch et al,2001;Grulich et al,2007)。随着艾滋病的进展,患肾癌的风险并没有增加,反对将免疫抑制作为一个致病因素(Frisch et al,2001)。来自美国克利夫兰的单点研究报道证明,在HIV感染患者中发展成肾细胞癌风险更高——风险增加了8.5倍,而且发病年龄比预期的年龄短15岁(Baynham et al,1997),乌干达(非洲)报道的相对风险高达16倍(Mbulaitye et al,2006)。9例肾细胞癌患者中位年龄48岁,与免疫抑制无关,临床表现或对治疗的反应与未受感染的个体相似(Gaughan et al,2008)。在艾滋病病毒感染者中,肾脏肿块的鉴别诊断也应包括淋巴瘤。

(4)阴茎癌:据报道,HIV感染患者患阴茎癌的相对风险大约是未感染HIV男性的4倍(Frisch et al,2001;Grulich et al,2007)。患有HIV的男性在肛门、阴茎和口腔中具有高危型HPV类型16和18的高流行率,没有证据表明这些区域有任何病变(Sirera et al,2006)。这种情况发生在男男性接触者(MSM)和异性恋男性(Videla et al,2013)。患艾滋病的时间越长,患阴茎癌的风险越高。(Chaturvedi et al,2009)。尽管鳞状细胞癌在HIV阳性个体中可能更具有侵袭性(Nguyen et al,2002),但早期的病变如阴茎上皮癌仍可对局部治疗产生反应(Ramoni et al,2009)。

(5)膀胱癌:在大型系列报道中,HIV阳性患者与未感染HIV的患者相比,膀胱癌的发病率并不比未感染者高(Frisch et al,2001;Grulich et al,2007;Mbulaiteye et al,2006)。据报道,有一项降低风险的建议(Layman and Engels,2008),患有膀胱癌的HIV患者的临床病程和治疗反应与未感染者相比无明显差异(Gaughan et al,2009)。治疗HIV阳性膀胱癌患者的一个区别是,在决定使用卡介苗 (BCG)膀胱灌注治疗时要小心谨慎。卡介苗 (BCG)的有效性依赖于功能正常的免疫系统,因此该制剂通常不用于免疫功能缺陷的患者,理论上存在感染扩散的风险。有卡介苗膀胱灌注治疗HIV感染者患双侧间质性肺炎的1例病例报告 (Kristjansson et al,1993)然而,在Gaughn及其同事的研究中,他们的一例HIV患者接受了卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗,并未出现并发症(Gaughan et al,2009)。

要点

•尿道炎患者需要同时治疗淋病和衣原体感染。除了尿道分泌物的显微镜检查外,尿液还应进行淋病和衣原体的核酸扩增试验。

•在美国,大多数生殖器溃疡都是疱疹或梅毒,其中大多数是疱疹。软下疳在美国的某些地区发生,但多诺瓦菌病(腹股沟肉芽肿)通常不会发生。男男性接触者中LGV性病淋巴肉芽肿的发病率正在增加。

•目前已有预防HPV相关疾病的疫苗,如男性生殖器疣和肛门癌及女性宫颈癌,并推荐为26岁以下的男性和女性,最好在性活动开始前开始。

•任何患有性病或有感染性病风险的人都建议进行艾滋病病毒检测。

•所有HIV感染者,不论CD4计数如何,均使用抗反转录病毒(ART)治疗艾滋病。

•HIV正在成为一种慢性疾病,许多相关的问题都是由衰老和慢性疾病引起的,而不是免疫抑制。

参考文献

完整的参考书目可以在网上找到www.expertconsult.com.