动态前哨淋巴结活检
1.背景
由于乳腺癌和黑色素瘤治疗过程中成功运用了前哨淋巴结活检技术,人们重新关注了其在阴茎癌治疗上的应用。前哨淋巴结活检现在是乳腺癌和黑色素瘤淋巴结分期的首选方法(Warycha et al,2009)。荷兰癌症研究所(NKI)的研究小组于1994年率先提出在阴茎癌淋巴结分期中应用动态前哨淋巴结活检(DSNB)技术。从那时起,作为lFLND的补充或另一选择,数个研究小组已经报道了在阴茎癌中DSNB的准确性,最终这一方法被收录在2009年版欧洲泌尿外科协会(EAU)指南阴茎癌的相关章节中(Pizzocaro et al,2010)。这种方法包括核素淋巴显像前应用锝Tc-99m纳米胶粒,术前患者注射特制蓝色染料,术中应用伽马射线探头,使个人的淋巴网络可视化,精准识别前哨淋巴结。
为了减少假阴性率,DSNB已经做了多次改进。在NKI最初的报道中,假阴性率相对较高,约22%(Tanis et al,2002)。Leijte及其同事报道,他们发现在1994-2001年间,根据DSNB淋巴结分级的患者中假阴性率达19%,令人不够满意;在2001-2004年间,随着经验的逐渐积累及技术进一步精细化,患者的假阴性率已经降至5%(Leijte et al,2007)。随后,在集合了位于阿姆斯特丹的NKI(297名患者)和位于伦敦的圣约翰医院(134名患者)的数据后,他们认为DSNB的假阴性率为7%(Leijte et al,2009)。他们报道了并发症的发生率为4.7%(行腹股沟探查术的592人中的28人),主要包括感染、皮下积液或淋巴囊肿及迟发性出血。如果DSNB术中阴性而随访中局部淋巴结复发,则将该次DSNB归为假阴性过程。在该项研究中,共计来自323名患者的611次临床阴性活检,6例出现上述复发,且均在15个月以内;该文章的中位随访时间为17.9个月(范围1~69个月)(Leijte et al,2009)。随后SGH公布了264名男性患者500个股骨沟区域连续随访6年的研究数据(2004-2010)。所有患者均为T1G2或更高分期的原发性肿瘤患者,并且单侧或双侧腹股沟淋巴结无肿大。最低随访时间为21个月(中位随访时间为57个月);期间共计59名(22.3%)患者的73个(14.6%)淋巴结区域被确诊阳性;作者报道的假阴性率为5%。20名(7.6%)患者发现了术后并发症,一半为淋巴囊肿。
图19-3 1977年,Cabanas提出了前哨淋巴结活检技术。该手术平行腹股沟韧带先行切开5cm的切口,切口中央位于耻骨结节向下两指,再向外两指;然后在上方皮瓣下向耻骨结节方向插入手指触及并摘除前哨淋巴结(From Cabanas RM.An approach for the treatment of penile carcinoma.Cancer 1977;39;456-66.)
在NKI治疗的患者的更多结果是基于时间段显示的。从1956年开始治疗的1000名患者中观察患者5年癌症特异性生存率,后组较前组有所增加。在c N0患者中,1994-2012年间接受治疗的患者的5年癌症特异性生存率为91%,而1956-1993年间患者的5年特异性生存率为82%。患者治疗后癌症特异性生存率,DSNB时期要优于预防性双侧IFLND时期(Djajadiningrat et al,2014)。
尽管DSNB的目的是找到所有潜在可治愈的患者,但考虑到大幅减少的发病率,5%~10%的假阴性率被许多人认为是可以接受的。其他中心从NKI和SGH学习了这项技术并推广开来。瑞典的一个高等教育中心报道了1999-2011年间的一个关于DSNB的回顾性研究(Kirrander et al,2012)。58个患者,115个c N0腹股沟区纳入DSNB的研究。2名DSNB阴性的患者被发现临床复发,符合假阴性率1.5%。本研究报道了该研究机构对DSNB程序的改进;例如,早期阶段45%的患者术前未应用超声检查。虽然如此,该研究确认这种方法和技术需要专门经验以获取理想的结果;1.5%的假阴性率与其他早期地研究报道相当,并将随着应用的增多和总体经验的提升而下降。相比之下,在乳腺癌的文献中,就建议DSNB应由每年完成至少20例的外科医师进行,并且前20例需要有经验的外科医师帮助;建议在常规开展前,假阴性率应<5%(Kuehn et al,2005)。尽管将NKI和SGH的数据合并研究,阴茎癌的DSNB学习曲线仍不好建立,因为6例假阴性复发均不是在最初的30次手术中出现的(Leijte et al,2009)。由于阴茎癌罕见,这些结果仍将接受挑战,支持通过网络将患者转至专门的医疗中心。
基于上述,DSNB的目标应是假阴性率<5%。在阴茎癌中出现假阴性率的原因:①选择或识别错误的淋巴结;②不好的病理切片或取样,以致错过小的癌症病灶;③和肿瘤占据或阻塞淋巴管道使新生淋巴管道或分支形成,导致非常规淋巴回流(Srinivas et al,1991;Kroon et al,2004)。
2.技术
图19-4列出了位于伦敦的NKI和位于阿姆斯特丹的NKI的研究人员所推崇的DSNB的技术和方法(Hadway,et al,2007;Leijte et al,2007;Lam et al,2013)。对于最初技术的改进被用来减少假阴性率的发生(Kroon et al,2004)。现在核素淋巴显像前常规行腹股沟区超声和可疑淋巴结的细针穿刺(FNA)细胞学。超声提示异常淋巴结的患者接着行FNA,而只有FNA阴性的患者才继续行闪烁扫描术和DSNB。FNA阳性的患者行IFLND。框图19-1列出了SGH的研究人员利用异常超声发现指导患者行FDA。超声引导的FDA被加入到DSNB的流程中,以试图避免由肿瘤阻塞或淋巴回流重新分布引起的假阴性结果。联合应用放射性示踪剂和特制蓝染料以提高对前哨淋巴结的识别(图19-5)。Sadeghi及其同事进行的Meta分析显示,总发现率为88.3%,如果联合应用放射性示踪剂和特制蓝染料可提高至90%(Sadeghi et al,2012)。另外一个对于最初DSNB的改变是在移除前哨淋巴结后行腹股沟区触诊。小心地触诊腹股沟区,以寻找未吸收放射性或染料示踪剂的可疑淋巴结。最后,对所切除的淋巴结行更准确的病理分析被证明是必要的。单一的通过淋巴结中心的截面可能会漏掉微转移灶;所有淋巴结均整体浸入石蜡,行2mm间隔连续切片,除标准染色外还需行免疫组化评估,以此来避免病理假阴性。
框图19-1 超声识别腹股沟可疑淋巴结的标准
From Lam W,Alnajjar HM,La-Touche S,et al.Dynamic sentinel lymph node biopsy in patients with invasive squamous cell carcinoma of the penis:a prospective study of the longterm outcome of 500 inguinal basins assessed at a single institution.Eur Urol 2013;63:657-63.
DSNB可以在初步确定肿瘤切除术时(仅行阴茎病变活检后),或原发肿瘤治疗(保留阴茎头手术、阴茎部分切除术和阴茎全切术)后进行。阿姆斯特丹的研究组报道了通过将锝Tc-99m纳米胶粒注射在切口或瘢痕而非肿瘤周围的方法,可以行病变切除术后的DSNB。他们发现与阴茎手术中行DSNB相比,完成原发肿瘤切除术后行DSNB有相似的淋巴结显像率(93%),前哨淋巴结识别率(100%)及隐匿性转移的发现率(12%)(Graafland et al,2010)。
图19-4 动态前哨淋巴结活检技术与规程流程图。FNA.细针穿刺;lHC.免疫组化;lLND.腹股沟淋巴结清扫术(Modifed from Lam W,Alnajjar HW,La-Touche S,et al.Dynamic sentinel lymph node biopsy in patients with invasive squamous cell carcinoma of the penis:a prospective study of the long-term outcome of 500 inguinal basins assessed at a single institution.Eur Urol 2013;63:657-63;and Leijte JA,Kroon BK,Olmos RA,et al.Reliability and safety of current dynamic sentinel node biopsy for penile carcinoma.Eur Urol 2007;52:170-7.)
3.随访
严密随访是必要的,以发现通过外科手术可能挽救的复发。对于超声和DSNB阴性的患者,推荐行腹股沟淋巴结的临床评估。第一年每3个月来院复查1次,第二年每4个月复查1次,以后每半年复查1次。由于先前的检查对身体状态的影响或形成淋巴囊肿,许多患者对腹股沟淋巴结检查有疑虑;对于这些患者,可以行超声检查。CT、PET-CT及MRI的意义并不明确,并且对微小体积的转移灶敏感度低于临床评估。作为随访的补充,患者应被教会在复查间期内(如每月一次)自我体检。
图19-5 核素淋巴结显像:多点注射后,可以获得动态图像,显示出摄取放射示踪剂的淋巴结的位置和深度。采用永久性标记标注每个“热点”淋巴结的位置,图中显示了2个被识别的右侧前哨淋巴结和1个左侧前哨淋巴结
需要强调的是,DSNB仍然是一个诊断程序,以使一些患者避免lFLND。那些DSNB阳性的患者应行完全腹股沟淋巴结清扫术。DSNB并不适用于明显淋巴结增大的患者,而仅适用于临床淋巴结阴性的患者。对于明显淋巴结增大的患者,仍建议行腹股沟淋巴结清扫术;因为大约一半这样的患者拥有病理阳性的淋巴结转移。最后,那些开展DSNB的诊疗中心需要具有经验丰富和奉献精神的多学科协作小组,包括外科医师、核医学科医师、放射科医师及病理科医师;因为假阴性的发生是非常严重的,补救通常比较困难。EAU及国际阴茎癌协会一致认为,对于有经验的诊疗中心DSNB是一个可被接受的分期方法。由于可能出现假阴性结果,应根据患者的接受程度及对定期随访和自我体检的依从性,选择合适的患者施行(Hegarty et al,2010)。在经验丰富的诊疗中心得出的结果能否在其他小型或大型中心得到验证仍待观察。