下丘脑-垂体-性腺轴的发育

人类的性别取决于基因。Y染色体短臂上的SRY(sex-determining region Y gene)基因是一个性别决定关键基因。SRY基因产物可编码一种具有高移动性组合框(HMG)序列的蛋白质,是一种高度保守的DNA结合因子,能扭转DNA链。这种DNA扭转效应可改变基因表达,导致睾丸形成和随后呈现男性表型。然而,SRY基因并不是单独起作用决定人类性别。DAX1是一种核激素受体基因,可抑制SRY基因的下游,在发育过程中改变SRY基因的活性,这通常会引起睾丸的分化。第二个基因是WNT4,主要局限于成年卵巢,也可作为一种“对抗睾丸分化”的功能基因。这些基因的发现显著改变了性别决定理论。在过去,女性基因型被“默认”是SRY阴性的发育通路。目前明确像WNT4和DAX1这样的基因能先期诱导女性性腺发育,甚至在SRY基因存在的情况下,也发挥作用(DiNapoli and Capel,2008)。

性腺性别一旦确定,间质细胞就会产生睾酮,诱导内生殖器的发育(图2-3)。间质细胞还可合成胰岛素样生长因子-3,促使腹腔内睾丸迁移入阴囊。DHT使生殖器官雄性化形成外生殖器(见图2-3)。此外,正在发育的睾丸内支持细胞会合成苗勒管抑制物质[MIS,或称抗苗勒管激素(AMH)],阻止苗勒管分化为子宫和输卵管,并保持早期生殖细胞在睾丸中的静息状态(图2-4)。一般来说,这些发育途径的异常不是导致出生缺陷,就是导致性别障碍。

图2-3　内部和外部生殖器官发育图示。睾酮是主要的雄激素类固醇,负责男性内生殖器发育,而双氢睾酮是负责男性外生殖器发育的主要雄激素

图2-4　男性的早期分化途径[Modified from Turek PJ.Male infertility.ln:Tanagho EA,McAninch JC,editors.Smith’s urology.16th ed.Stamford(CT):Appleton&Lange;2008.]

HPG轴的激素反馈关系在妊娠期间形成。吻素蛋白的表达在一定程度上负责激活GnRH神经元和触发GnRH的释放。此外,SF-1是一种孤儿核受体,由发育中的支持细胞分泌,可促进HPG轴的发育(Val et al,2003)。出生后胎盘类固醇激素停止分泌,新生儿期会出现一段时间的高促性腺激素分泌。继而随着HPG轴对促性腺激素的敏感度增加,童年时期FSH和LH的分泌降低至较低水平。青春期起始伴随Gn RH脉冲释放,导致促性腺激素升高达成人水平,而后性激素分泌增加。在青春期,下丘脑促使GnRH脉冲式释放,通常男性在12岁左右出现。男性和女性在青春期的关键成长、体重和营养的比率,可能是由吻素、褪黑素和瘦素启动(Clement et al,1998)。由脂肪细胞分泌的瘦素是机体脂肪储存规模的调控信号,越来越多的证据表明,瘦素可调节下丘脑和垂体功能(Caprio et al,1999;Kiess et al,1999;Quinton et al,1999)。