性反应相关激素
1.雌激素
雌激素是女性的主要激素,其中雌二醇(E2)是最重要的雌激素。雌激素通过与雌激素受体(ERs)结合而发挥作用。雌激素受体包含ERα亚型和ERβ亚型,二者在生殖器中都有表达,但α亚型是最主要的亚型(Hodgins et al,1998;Saunders et al,2000)。
雌激素通过对中枢神经系统的作用影响性反应(Rachman et al,1998)。雌激素维持女性生殖器组织结构的完整性和厚度(Martin-Alguacil et al,2006)。雌激素的峰值出现在月经周期的中点,与阴道最大黏液厚度和糖原含量有关;目前这被认为是一种在受孕窗口期促进性活动的进化性适应(Farage and Maibach,2006)。当女性绝经后,其生殖器敏感性、阴道厚度、糖原含量、基础湿度和酸性显著下降(图12-5,请参阅Expert Consult网站图32-5),这可能是由于在低雌激素环境下VIP活性下调所致(Farage and Maibach,2006;Martin-Alguacil et al,2006)。
血清雌激素水平<50pg/ml的女性患者阴道干燥和性交疼痛风险显著增加(Sarrel,2000)。绝经后女性使用雌激素替代治疗通常有较高的性兴趣和性愉悦,较少的性交痛,以及更多的性高潮(Nathorst-Boos et al,1993;Dennerstein et al,2005)。在使用选择性雌激素受体调节药(SERMs)和新型合成激素的女性中表现也是与雌激素替代治疗是相类似的(Laan et al,2001)。在非绝经女性中使用雌激素治疗的益处尚未明确(Nastri et al,2013)。雌激素替代治疗可增加静脉血栓形成风险;一些研究报道雌激素替代治疗可能在女性中导致肿瘤和心脏疾病的发生。关于雌激素替代治疗仍然存在争议(Utian et al,2008)。
已经通过动物实验证实,雌激素可增强生殖器中感受区域、增加神经密度和介导组织敏感性(Komisaruk et al,1972;Kow and Pfaff,1973;Pfaff et al,1977)。这种效应可能是通过调节生殖器感觉中重要的局部感觉介质来实现的(Martin-Alguacil et al,2006)。在动物模型中,雌激素还可促进阴部神经创伤的恢复(Kane et al,2004)。
尽管低雌激素血症与性功能和性活动的下降有关,但许多低血清雌激素的女性仍对性兴趣和性活动表示满意(Cawood and Bancroft,1996;Avis et al,2009)。此外,绝经后女性仍可保留阴道润滑的能力;在健康女性中,绝经前后其性唤起过程中阴道血流的变化相似(Laan and van Lunsen,1997)。当性刺激足够时,阴道润滑可代偿阴道湿度基础水平的下降(Berman et al,1999)。绝经前性活动满意度是绝经后性活动满意度最重要的预测指标(Bachmann and Leiblum,1991)。因此,雌激素水平虽然重要但不是女性性满意度的唯一预测指标(van Lunsen and Laan,2004)。在某些情况下,由于性兴趣的下降,老年女性的性痛苦也可能较低,这也减少了衰老过程中性功能下降带来的烦恼(Hayes and Dennerstein,2005)。
2.睾酮
睾酮(T)是一种雄性激素,但是女性体内也少量存在。女性在绝经前,体内循环睾酮约一半是由肾上腺产生,另外一半是由卵巢产生(Judd et al,1974)。睾酮的活性受性激素结合蛋白(SHBG)和白蛋白影响,与SHGB和白蛋白结合的睾酮其生物学效应较弱(Bachmann and Oza,2006)。
女性生殖器组织中存在雄激素受体(ARs)的表达(Hodgins et al,1998)。AR的活性很大程度上决定了机体对循环中雄激素的反应效应。多种因素决定了不同的AR活性,其中AR引物序列中三核苷酸(CAG)重复频率被认为是较为重要的因素之一(Chamberlain et al,1994)。已有研究发现,较多的CAG重复序列会抑制酶的活性,进而影响血清睾酮水平,产生显著的临床意义。这一假说在女性中仍需证据进一步验证(Davison and Davis,2011)。
有证据表明,睾酮在女性性行为中与性欲望、性唤起及生殖器组织结构完整性有关(Van Goozen et al,1997;Riley and Riley,2000;Traish et al,2010)。另外有学者报道,睾酮水平降低和性活跃度及性欲望的降低有关(Bachmann and Leiblum,1991),但是在女性中,睾酮与性行为的相关性目前尚无定论(Davis et al,2005;Brotto et al,2010)。
女性体内睾酮水平随年龄升高而降低,其降低速率在35岁减缓。由于女性体内一大部分睾酮是肾上腺来源,因此女性绝经后睾酮的下降是极其缓慢的。绝经后卵巢仍可少量产生睾酮,因此与自然绝经的女性相比,手术切除卵巢的患者其体内睾酮下降更加显著(Davison et al,2005)。此外,由于随着年龄的增长,女性体内SHBG含量增加,绝经后女性睾酮的生物活性也将显著下降,尤其在使用外源性雌激素的女性中(雌激素可导致SHBG水平升高)(Bachmann and Oza,2006)。
在低雄激素血症的女性患者中,补充外源性雄激素可增加性欲,增强性唤起和性高潮(Braunstein et al,2005;Somboonporn et al,2005;Shifren et al,2006;Blumel et al,2008;Davis et al,2008b)。一些小样本量的研究已表明,外源性雄激素可用于治疗外阴阴道萎缩(Witherby et al,2011)。使用雄激素可能的不良反应包括用药部位反应,多毛症、痤疮、阴道出血和血脂异常等(Braunstein et al,2005;Braunstein,2007)。此外,使用雄激素可能增加肿瘤发生的风险也是很大的顾虑因素(尤其是激素敏感的肿瘤,如乳腺癌和子宫内膜癌)(Braunstein,2007)。目前女性使用外源性睾酮长达2年的研究中并未观察到肿瘤发生风险显著提高(Braunstein,2007;Davis et al,2009;Jick et al,2009)。
Janssen等报道,女性高血清睾酮水平与心血管疾病的发生具有相关性(Janssen et al,2008)。然而,在一项对绝经女性进行19年的纵向研究中,研究者发现女性性激素水平与心血管病死亡率无相关性(Barrett-Connor and Goodman-Gruen,1995)。此外,在另一项针对365名变性男性(由女性变性为男性)的长期研究中,他们接受长期的雄激素补充治疗,其心血管疾病的风险并未增高(Asscheman et al,2011)。仍需要更长期的研究以支持睾酮应用的安全性(White et al,2012)。
在美国,睾酮在女性中的使用属于超适应证用药。如果女性患者需要使用睾酮,医师应当与患者充分沟通,并告知其可能存在的问题(Shifren et al,2006;Wierman et al,2010)。
3.脱氢表雄酮
脱氢表雄酮(DHEA)是一种由肾上腺皮质生成的弱效雄激素。DHEA可被转化成睾酮和雌激素共同的前体物质——雄烯二酮。与睾酮类似,体内DHEA的水平也会随年龄的增加而降低(Davison et al,2005)。
一项在澳大利亚女性中进行的调查表明,人群中体内硫化脱氢表雄酮水平处于末位10%的女性,其发生性欲低下、性唤起困难和性反应淡漠的风险更高(Davis et al,2005)。然而,补充DHEA在女性性功能中的作用并未明确(Arlt,2004;Davis et al,2011)。