缺血性阴茎异常勃起及间歇性阴茎异常勃起的分子机制
得益于在体动物模型和离体试验,我们对于异常勃起的分子机制有了更深入的了解。近年来,涌现出了很多缺血性阴茎异常勃起的理论,缺血性阴茎异常勃起表现为血管收缩和舒张平衡被打破,引起阴茎缺氧和酸中毒。离体实验表明,当阴茎海绵体平滑肌束或体外培养阴茎海绵体平滑肌细胞暴露于缺氧环境时,α-肾上腺素受体激动剂无法使阴茎海绵体平滑肌收缩(Broderick and Harkaway,1994;Saenz de Tejada et al,1997;Muneer et al,2005)。长时间的重度缺氧可损伤阴茎海绵体平滑肌的收缩性能,并引起平滑肌细胞的凋亡,最终导致阴茎海绵体纤维化。
在缺血性阴茎异常勃起动物模型中,缺血性阴茎异常勃起发生时及发生后,阴茎组织出现脂质过氧化(一种活性氧介导的损伤指标)以及血红素加氧酶升高(Munarriz et al,2003;Jin et al,2008)。此外,缺血性纤维化也与缺氧诱导因子的上调有关。转化生长因子β(TGF-β)是一种对组织修复至关重要的细胞因子,但是过量分泌可导致组织破坏及瘢痕形成。缺氧过程中,受氧化应激的作用,TGF-β上调(Moreland et al,1995;Jin et al,2008)。TGF-β可能是导致阴茎海绵体平滑肌纤维化的重要因素(Bivalacqua et al,2000;Jeong et al,2004)。
转基因SCD小鼠模型可出现阴茎异常勃起(Beuzard,1996;Bivalacqua et al,2009b)。目前,有两项发现可以解释缺血性阴茎异常勃起的分子机制。Mi等(2008)发现,转基因SCD小鼠阴茎海绵体在电场刺激下,平滑肌舒张增强。转基因SCD小鼠以及内皮NO合成酶(eNOS)缺陷小鼠表现为超生理性的阴茎勃起,并出现自发性的周期性阴茎勃起(Bivalacqua et al,2006,2007)。
在机械外力及神经内分泌调节因子所释放的一系列血管舒张收缩因子作用下,内皮细胞可主动调节血管舒张收缩频率。在阴茎中,血管内皮含有血管舒张因子如NO和腺苷,此外,也含有血管收缩因子如Rho A/Rho激酶。近期研究证据表明,阴茎异常勃起时,NO和腺苷通路异常,进一步地明确了NO/环磷酸鸟苷(cGMP),以及腺苷和Rho A/Rho激酶信号通路在缺血性阴茎异常勃起病理生理学过程中的潜在作用。
eNOS-/-突变小鼠的阴茎对神经刺激异常敏感,且勃起功能的改变与异常勃起一致(Champion et al,2005;Bivalacqua et al,2006)。缺乏eNOS基因的小鼠内皮NO/c GMP信号通路异常,阴茎对PDE5的调节功能缺陷,进而表现为异常勃起(Lin et al,2003;Bivalacqua et al,2006)。与此理论一致,在缺氧或无氧的情况下,PDE5在体外培养的阴茎海绵体平滑肌细胞(CCSMCs)内的表达显著下降(Lin et al,2003)。在异常勃起相关的血管内皮损伤的影响下,cGMP一直维持在稳定低含量,并降低了内皮细胞NO活性。这种情况降低了PDE5的功能,并进一步改变了cGMP依赖性的负反馈调节机制(Champion et al,2005;Bivalacqua et al,2006;Burnett and Bivalacqua,2007)。当阴茎受到性刺激勃起或者夜间勃起时,由于PDE5功能下降,无法降解环核苷酸,NO可导致cGMP爆发式分泌。此外,Rho激酶活性下降(收缩调节因子)也可导致平滑肌舒张。两条不同的分子通路同时起作用而导致间歇性阴茎异常勃起:cGMP不受抑制的升高可加强血管舒张,Rho激酶受到抑制可抑制血管收缩。转基因SCD小鼠也表现为NO/cGMP通路显著下调,导致了PDE5表达及活性下降,此外,Rho A/Rho激酶表达下降。这些因素使小鼠勃起反应增强,并出现复发性阴茎异常勃起(Champion et al,2005)。另一个导致SCD相关的阴茎海绵体平滑肌舒张的潜在因素为阴茎内腺苷水平升高,使阴茎海绵体长期处于舒张状态(Mi et al,2008)。总体而言,缺血性阴茎异常勃起以及更重要的间歇性阴茎异常勃起与NO失衡导致的PDE5功能下降、腺苷含量过高、Rho激酶活性下降有关,这些因素可以加强阴茎海绵体平滑肌舒张并抑制血管收缩。
要点:镰刀状红细胞贫血与阴茎异常勃起
•镰刀状红细胞贫血占缺血性阴茎异常勃起病因的1/3。
•镰刀状红细胞贫血的突变结果为血红蛋白S(HbS)的β链的单个氨基酸被替换。
•仅纯合子SCD患者出现慢性溶血、血管闭塞、组织缺血、末端器官损伤临床症状。
•溶血和NO下降是SCD患者肺动脉高压、腿部溃疡、异常勃起,以及中风的主要发病机制。
•血液黏稠度升高可造成勃起疼痛、骨坏死,以及急性胸痛综合征。
•SCD患者幼年时期可出现间歇性阴茎异常勃起。
•间歇性阴茎异常勃起的SCD患者在异常勃起缓解前数小时,可反复发生痛性勃起。
•SCD性阴茎异常勃起与分子机制失调所致的阴茎海绵体平滑肌舒张增强,以及血管收缩受到抑制有关。